免疫学的基本研究内容及研究进展

　　免疫学是研究人体免疫系统结构和功能的科学，主要探讨免疫系统识别抗原后发生免疫应答及清除抗原的规律，并致力于阐明免疫功能异常所致疾病的病理过程及其机制。免疫学的基本理论和技术是诊断、预防和治疗某些免疫相关疾病的基础。免疫学在生命科学和医学中有着重要的地位。由于细胞生物学、分子生物学和遗传学等学科与免疫学的交叉和渗透，免疫学已成为当今生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一。

　　机体通过完善的免疫系统来执行免疫功能。免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子。免疫系统除了能够识别和清除外来入侵的抗原(如病原生物)外，还可识别和清除体内发生突变的肿瘤细胞、衰老死亡的细胞或其他有害的成分。机体的免疫功能可以概括为免疫防御、免疫监视和自身稳定三个部分。

　　(1)免疫防御

　　免疫防御是指机体防止外界病原体的入侵，清除已入侵的病原体和其他有害物质的功能。免疫防御功能过低或缺乏，可发生免疫缺陷病。但若应答过强或持续时间过长，则在清除病原体的同时，也可导致机体的组织损伤或功能异常，发生超敏反应。

　　(2)免疫监视

　　免疫监视是指随时发现和清除体内出现的“非己”成分的功能，如清除由基因突变而发生的肿瘤细胞以及衰老、凋亡细胞等。免疫监视功能低下，可能导致肿瘤发生和持续性病毒感染。

　　(3)自身稳定

　　自身稳定是指通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到免疫系统内环境稳定的功能。一般情况下，免疫系统对自身组织细胞不产生免疫应答，称为免疫耐受。这赋予了免疫系统区别“自身”和“非己”的能力。一旦免疫耐受被打破，免疫调节功能紊乱，就会导致自身免疫病和过敏性疾病的发生。

　　免疫学的基本研究内容可概括为以下几个方面。

　　(1)基础免疫学

　　基础免疫学研究免疫应答的基本过程、特性和分子与细胞机制。免疫应答分为三个阶段，即识别阶段、活化增殖阶段和效应阶段。大量已知和未知的免疫细胞亚群和免疫分子参与到免疫应答的各个阶段，并形成立体调控网络。随着分子生物学和生物信息学在免疫学研究中的广泛应用，越来越多的免疫新分子被克隆和功能确认，新的CD分子、黏附分子、细胞因子和胞内信号分子的结构和功能进而得到阐明；小鼠转基因和基因敲除技术的应用，促进了人们对免疫分子体内功能的认识；造血/胚胎干细胞的培养和定向分化技术，使人们得以进一步完整地认识了转录因子、生长因子等对免疫细胞亚群谱系发育过程的调控；细胞分析和分选技术的发展，使得人们越来越精确地认识细胞亚群的表面标志和功能。

　　因此，有关固有免疫、调节性细胞、记忆性淋巴细胞的作用机制近年来得到了更全面的阐述。

　　(2)临床免疫学

　　免疫学与临床医学学科相互交叉和渗透已形成诸多的分支学科，例如免疫病理学、肿瘤免疫学、移植免疫学、血液免疫学、老年免疫学、免疫药理学、感染免疫学等。应用免疫学理论和方法诊断、预防和治疗免疫相关疾病，成为现代医学的重要手段。在诊断免疫相关疾病方面，新的免疫学诊断方法不断涌现，常规的免疫学诊断技术向着微量、快速、自动化方向发展。各种芯片技术(DNA、蛋白和抗体)已经引入免疫学的诊断技术之中。在预防免疫疾病方面，疫苗仍是消灭传染病的最重要手段。虽然人类已经在征服传染病的斗争中取得了许多决定性的胜利，但是依旧面临巨大的挑战，一些危害人类健康和生存的传染病，如艾滋病、丙型肝炎等仍无有效的疫苗加以预防。在免疫治疗方面，免疫生物治疗的发展十分迅速，例如单克隆抗体制剂在治疗肿瘤、移植排斥反应和自身免疫性疾病等方面已取得突破性进展；细胞因子在某些疾病的临床治疗中显示出独特的疗效，已广泛应用于感染性疾病、肿瘤和血液系统疾病的治疗；造血干细胞移植则有效地挽救了白血病等血液系统和肿瘤病人的生命。

　　(3)应用免疫学

　　免疫学新技术的开发应用是生物技术产业有力的生长点。免疫学研究在为众多免疫相关性疾病的发病机制和治疗研究提供理论指导的同时，也为生物制药产业提供了新的生长点，如HIV疫苗研制、类风湿性关节炎的靶向药物治疗等。近年来，高特异性、高敏感性、高通量免疫学技术方法的开发与应用，极大地促进了生物高科技产业、药物研制开发、临床诊断等各个领域的发展。在过去5年中，欧美批准的生物制品中有1/3属于抗体产品。全球排名前10位畅销的生物制品中，抗体药物占据6席。基因工程方法制备的免疫分子和抗体等已成为当今生物技术产业的龙头。近几年内美国食品药品监督管理局批准的上市药物中，有1/3属于免疫制品。免疫分子试剂及药品的开发和应用，也将有力地拉动生物技术产业的整体发展。总之，免疫学的理论研究与应用研究紧密结合，促进了生物技术的产业化进程。

　　用文献计量学方法对国际免疫学领域近10年中受同行高度关注的重要成果(高被引论文)进行关键词的聚类统计，观察到若干热点研究方向，结合作者了解的研究进展，分别举例如下。

　　(1)自身免疫应答及其炎症的免疫调节机制研究

　　基于天然免疫应答和获得性免疫应答的炎症过程是众多疾病的病理学基础。免疫应答的调控对炎症应答过程的影响是国际同行共同关注的研究问题。近年来，有关分泌白介素17的辅助型T细胞的转录因子调控、IL-17在促炎症发生发展中的作用以及与促自身免疫疾病的关系等研究成为焦点内容。同时，有关分泌转化生长因子-Beta的调节性T细胞的转录因子Foxp3调控、TGF-beta在抑制炎症发生发展中的作用以及与自身免疫疾病的关系等研究，也是研究者关注的热点内容之一。

　　(2)自身免疫性疾病的临床研究

　　与多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病相关的自身抗体、遗传因素和流行病学研究等都是免疫学研究的热点问题。

　　(3)传染病、肿瘤、心血管疾病等重大疾病的免疫学致病机制研究

　　对于传染病、肿瘤、心血管疾病等重大疾病，其免疫学致病机制、免疫学诊断、疫苗及其佐剂研制、免疫学症状的多因素分析、疾病流行的免疫学特征和可能的预防途径等研究，一直是该领域同行关注的问题。其中，神经系统疾病中小胶质细胞研究、多种疾病的中性粒细胞研究备受关注。

　　(4)获得性免疫缺陷病和免疫缺陷状态下结核菌感染的免疫学研究

　　有关人类免疫缺陷病毒(HIV)感染导致人类死亡的免疫学机制和抗HIV治疗的免疫学监测，仍然是免疫学领域的前沿问题之一。结核菌感染，尤其是耐药性结核菌和免疫缺陷状态下的结核菌感染，是该领域的前沿研究问题之一。研究人员尤为关注非洲人群中这两种病原体的感染或合并感染。

　　(5)过敏性疾病的免疫学机制研究

　　特应性皮炎、皮疹、鼻炎、食物过敏等一系列过敏性疾病的免疫学机制研究，是该领域的前沿问题之一，特别是儿童在上述相关疾病的发病率受到研究者的高度重视。

　　根据以下3组统计数据，可以对中国免疫学在国际上的地位进行评估：在2002－2011年的10年间，中国免疫学领域发表的SCI论文从138篇增加到1 537篇，世界排名从第19位上升到第3位；表征学术影响力的被引频次从世界排名20位以后上升到第11名；从受国际同行高度关注的高被引论文数量来看，中国在2002年仅有1篇，到2011年增长到17篇，位于世界第16名。中国免疫学领域无论是研究规模(论文数量)还是学术影响力(被引频次)，近10年的国际地位呈现出跨跃式的快速提升的态势。目前，中国免疫学领域的SCI论文正在逼近世界第2名的英国(1 796篇)。但是，与雄踞世界第一的美国相比，还存在很大的差距：2011年美国在免疫学领域发表的SCI论文达8 271篇，是中国的5.4倍；被引频次是中国的14.7倍。国际学术影响力的提升滞后于SCI论文数量的增长是现阶段中国免疫学发展的特点之一。因此，在论文数量急速增加的同时提高科研成果的质量，是我国免疫学发展的重中之重。

　　近年来，在研究人员的不懈努力下，中国免疫学研究也取得了若干可圈可点的成就，特别是在天然免疫及其信号通路、T细胞亚群与自身免疫病、肝脏免疫学、肿瘤免疫学、抗感染免疫等研究方面，中国发表了一批令国际同行瞩目的研究成果，储备了一大批优秀的科研人才。近5年，中国免疫学家在顶级免疫学刊物NatureImmunology发表论文21篇，在Immunity发表论文4篇，在Cell、Nature Medicine、Nature Biotechnology、CancerCell等发表免疫学论文10余篇。伴随着中国免疫学国际地位的快速提升，中国免疫学会理事长曹雪涛院士当选为国际免疫学联合会执委、亚太免疫学联合会主席。

　　2012年，Cell 杂志社通过其子刊Immunity出版了介绍中国免疫学进展的专辑，从一个侧面体现了国际学术界对于中国免疫学研究的关注度。此外，中国免疫学会主办的英文会刊Cellular and Molecular Immunology的影响因子在亚太地区免疫学SCI刊物中名列前茅。在2013年8月举行的国际免疫学联合会的执委会代表大会上，中国北京在与德国柏林、俄罗斯莫斯科和希腊的二轮竞争中获胜，获准于2019年举办第三届国际免疫学大会，实现了几代中国免疫学人的梦想。

　　免疫学在疾病研究中具有特殊地位，它是连接基础生物学科(包括分子生物学、细胞生物学、生物化学、生理学、遗传学等)与临床学科(内外妇儿等各类疾病)的桥梁学科。对疾病的整体认知的突破均无法离开免疫学的理论和研究手段，医学教科书中几乎所有重大疾病均有“免疫学学说”，免疫学被誉为转化医学的核心学科。

　　首届诺贝尔生理学或医学奖就颁给了免疫学家，20世纪的一百年中诺贝尔生理学或医学奖对免疫学的“惠顾”达18次之多，特别是1970年代之后免疫学家平均每10年有3次获此大奖。

　　在进入21世纪之时，医学科学家总结出挽救了数亿人生命的20世纪医学四大主要进步的标志为抗菌素、疫苗、骨髓与器官移植、基因治疗，这四大进步中的每一项均蕴含着免疫学的巨大贡献。具体而言，抗菌素在抗感染免疫基础上应运而生，疫苗是免疫学原理的成功应用，骨髓与器官移植的成功依赖于移植免疫问题的解决，基因治疗所携带的功能基因80%是免疫基因。可以说，免疫学的任何重大突破均会引起医学变革。与此同时，与传统药物(化学药、中药、生化药)研究相比，生物技术药物代表着现代医药的综合成就，而目前已经或即将上市的绝大多数生物技术药物(如干扰素、升白能、各种单抗等)都是免疫学家发现的免疫功能分子或基因的结果。2011年度的两个抗癌“明星”药物DC疫苗和抗CTLA4单抗(阻断免疫负调效应)引起世界关注，分别在前列腺癌和黑色素瘤治疗中得到美国食品药品监督管理局的认可。Nat. Med. 2012年5月预测，2012年销售前10位的药物中，抗体占6个(主要以免疫分子为靶点)。

　　随着生物医学研究新技术体系的建立与交叉融合，免疫学研究将在基因、分子和整体水平上得到全面发展。目前，免疫学作为一门前沿性学科面临着诸多的发展机遇。过去困扰免疫学家的一些技术难关，随着某些高通量技术平台的建立而有所突破；过去难以观察到的免疫现象或者免疫细胞与分子的变化，随着高敏感、高特异性技术方法的建立与应用而易于被检测。特别是随着系统医学、转化医学理念的不断深化，免疫学的基础研究与临床应用出现了前所未有的发展态势，即围绕着临床实践中重大疾病的早期诊断、早期预防和早期治疗的重要科学问题，开展了越来越多的创新性研究，为诊断与防治包括感染、肿瘤、器官移植排斥、自身免疫性疾病与过敏疾病等在内的人类重大疾病带来新的希望，也为生物高技术产业化的发展创造了新的生长点。总之，免疫学正以前所未有的蓬勃态势向前发展，将在揭示基因功能，解码生命活动机制，攻克传染病、心脑血管病、肿瘤等重大疾病，探讨和控制人类生育，提高人体生理功能，延缓衰老，防止生物恐怖袭击和提高国防水平等诸多方面，发挥更加巨大的、无法估量的作用。