浅析创伤后应激障碍患者免疫相关因子研究

　　创伤后应激障碍( PTSD) 是症状及后果严重的应激相关类精神障碍。因时代特点而高伴发、共病多且难治,成为关注的焦点。但其发病机制尚不十分清楚,目前认为,神经内分泌及免疫的改变是其它器官改变的先导和基础,应激状态下上述的变化错综复杂,相互影响作用。目前相对得到共识的是 PTSD 患者的促肾上腺释放因子( CRF) 增高,但其反映免疫功能变化研究未有一致的结果。本研究旨在比较经历创伤事件人群发生与未发生 PTSD 者免疫相关因子的差异,并探讨其与 PTSD 病情严重程度的相关性。

　　1、 对象与方法

　　1. 1 对象 收集病例及对照组均来自 2011 年 1 月—2012 年7 月石河子大学医学院第一附属医院 ( 康复心理科,急诊外科,神经外科,烧伤科,骨科) ,在发生创伤事件的本人( 包括目击者) 及家属( 突发意外事故亡故的患者家属) ,均未经精神科药物治疗,实验组与对照组经历创伤事件后持续时间 >1个月。PTSD 组: 入组标准: ①符合美国精神障碍诊断与统计手册第 4 版( DSM - Ⅳ) 中的 PTSD 诊断标准; 创伤后应激障碍问卷( PCL - C) 17 个条目中,每个条目在 3 分( 即中度)及以上,确定存在此条症状并计入总分。量表总得分≥50 分并经 2 名主任医师结合临床评定才能纳入实验组; ②年龄在18 岁以上,性别不限; ③意识清楚、且愿意接受各类问卷、量表调查者; ④至少半年内未用过免疫抑制剂及免疫增强剂; ⑤过去半年没有接受过精神镇静类药物治疗; ⑥无酒精和药物滥用史; ⑦创伤事件前无明显躯体疾病异常为精神创伤者; ⑧受试者本人知情同意。排除标准: ①严重心、脑、肝、肾疾病及其他严重的躯体疾病,营养不良、肥胖者; ②内分泌系统、免疫系统疾病、神经系统疾病,急、慢性感染者; 其它精神疾病和精神发育迟滞; ③怀孕、哺乳妇女及月经期女性; ④有长期饮酒或药物依赖史; ⑤既往有 PTSD 和重性抑郁症者。对照组( 非PTSD 预恢复者) : 符合上述 PTSD 组入组标准② - ⑧及排除标准,经历精神创伤事件本人及家属未发生 PTSD 且 PCL - C< 12 分( 17 个条目中,每个条目在 3 分( 即中度) 及以上,才确定存在此条症状并计入总分) 并结合临床确定为预恢复者作为对照组。

　　符合上述标准的创伤后应激障碍患者 15 例 PCL - C 量表得分: 52 ~79 分,平均( 62 ±8) 分,男 4 例,女 11 例,年龄 24~ 60 岁,平均( 43. 1 ± 10. 2) 岁,病程 2 个月 ~ 3 年。同期以取得知情同意的经历精神创伤事件非 PTSD 者且达到纳入对照组标准 15 例[( PCL - C 量表得分: 0 ~ 11 分,平均( 4 ± 4)分],男 11 例,女 4 例,年龄 24 ~67 岁,平均( 38. 8 ±12. 1) 岁。

　　两组在各项社会人口学特征上的差异除性别有显著性外( P= 0. 027) ,年龄、受教育程度、婚姻均无差异。

　　1. 2 方法 以创伤后应激障碍问卷( PCL - C) 评估患者病情的严重程度。该问卷是根据 DSM - IV 关于 PTSD 症状的标准而制定的,用于 PTSD 症状的评定。共 17 个条目,用来评定再体验、麻木和回避、过度唤起 3 个症状群。问卷采用 5 级评分,1 = 没有发生; 2 = 轻度; 3 = 中度; 4 = 重度; 5 = 极重度。量表的一致性系数为 0. 188 ~ 0. 194。重测信度为 0. 183 ~0. 188。与 SCL - 90 的焦虑、抑郁和恐怖因子的相关性在0. 173以上,与 DSM - IV 的诊断符合率在 90% 以上。

　　1. 3 血清细胞因子的测定 抽取受试者空腹静脉血 3 ml

　　采血时间为早晨 8: 00 ~9: 00 之间,且女性处于非月经期。血标本在自然状态下放置 30 min 后离心处理( 2500 r/min,10min) ,分离出血清分装,置于-70℃ 冰箱内冻存。采用上海西唐生物科技有限公司提供的酶联吸附反应试剂盒采用双抗体夹心 ABC - ELISA 法检测血清细胞免疫因子( 包括白介素 IL- 2,IL - 6,IL - 10、肿瘤坏死因子 TNF - α) 水平。测试材料、测试方法及具体操作均由上海西唐生物科技有限公司完成。15 例 PTSD 患者和 15 名对照者完成了上述相关因子水平测定,浓度单位( pg/ml) 。

　　1. 4 统计处理 采用 SSPS17. 0 统计软件进行数据的统计处理,计量资料采用( x珋 ± s) 描述,两组间比较采用独立样本的非参数秩和检验; 计数资料采用频数( %) 描述,组间比较采用Fisher 确切概率检验,相关分析采用 Spearman 相关分析,P <0. 05 为差异有统计学意义。

　　2、 结 果

　　2. 1 两组血清细胞因子水平比较 见表 1。两组人群血浆白介素 IL -2 测定值分布有显著性差异,其余无显著性差异。

　　2. 2 PTSD 组血清细胞因子水平与 PCL - C 得分的相关性结果显示,白介素 IL -2 与 PCL 得分相关系数 r = -0. 219,P =0. 433 ( 双侧) ; 白介素 IL - 6 与 PCL 得分的相关系数 r =-0. 029,P = 0. 919( 双侧) ; 白介素 IL - 10 与 PCL 得分相关系数 r = -0. 247,P =0. 374( 双侧) ; TNF - α 与 PCL 得分的相关系数 r =0. 428,P = 0. 111( 双侧) 。PTSD 组细胞因子水平与PCL - C 得分均无明显相关。

　　3、 讨 论

　　PTSD 是个体遭受威胁或灾难性精神创伤,导致延迟出现和长期持续的精神障碍。症状一般在遭受创伤后数日甚至数月后出现,病程可长达数年。临床上难以治疗。从创伤后应激障碍的临床症状学看,患者在不断的“闪回”中持续性焦虑、恐惧,并出现高警觉症状,部分患者最终走向精神残疾或因无法承受痛苦而自杀,这些表现部分从神经免疫研究中寻根得到了相应的理论支持。而 PTSD 一旦发生,就容易慢性化及共病。国内王玲等研究发现,应激障碍可致免疫功能异常。而研究发现从海湾战争归来的老兵( 慢性 PTSD)常伴多种涉及免疫学相关机制的疾病,提示其免疫学改变可能是 PTSD 合并其它躯体和精神疾病的核心生物学机制。

　　在遭受创伤事件后,精神应激通过神经系统与免疫系统相互作用和影响。神经 - 内分泌系统和免疫系统的信息物质有很多同源性,其相关受体交叉分布,从这个理论讲,PTSD 可能是多系统损害的全身性疾病。PTSD 的神经生物学研究揭示,神经内分泌系统调节的紊乱与 PTSD 的发生密切相关。

　　许多研究证实,PTSD 存在下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴( HPA)的紊乱,如 Bremner等通过对比发现,PTSD 患者 CRF 含量明显高于正常对照组。而 CRF 是可调节并抑制过度应激反应最重要的神经调质之一。CRF 可以增加 IL -2 和 IL -6,后两者都是与 HPA 轴作用的典型的促细胞生长的免疫调节因子。而细胞因子如 IL - 1、IL - 2、IL - 6、及 TNF 等也能刺激下丘脑分泌 CRF。故免疫和 HPA 的双向作用维持稳态平衡,两个系统的完整对恰当的应激反应很重要。

　　本研究显示,IL - 2 的增高,提示 PTSD 患者处于高应激状态中,CRF 升高的同时可能 IL -2 分泌也在增加表现免疫相对增强,而免疫和 HPA 平衡体系中 IL -6 与 IL -2 并未显示有意义的同步升高,考虑可能其免疫网络机制与影响因素的复杂性有关。本研究显示其免疫学变化与 PTSD 症状的严重程度不存在相关关系,而与以往研究有出入。结合除 PTSD患者 IL -2 有差异的升高外,其余细胞因子的无差异性,考虑还不能就此推论有广泛的免疫异常,需要扩大样本量对创伤事件及病程归类区分 PTSD 亚型进一步研究。

　　在免疫细胞因子产生转化过程中,初始的辅助 T 细胞( TH0) 被激活后趋向于分泌可能的细胞因子亚型 - TH1 和TH2 亚型。TH1 细胞因子( IL - 2、TNF 等) 一般与细胞免疫有关,而 TH2 细胞因子( IL -6、IL -10 等) 更主要调节体液免疫功能。TH1 / TH2 的平衡紊乱可能与许多疾病相关。本研究显示 PTSD 患者 IL -2 水平异常,倾向于 TH1 模式,而以往的研究多倾向于 TH2 模式。从理论上说,在 PTSD 应激模式中,由 TH1 模式过度转化到 TH2 模式,有其现实意义,从急性应激 TH1 模式的“截杀”环境中过度到 TH2 模式建立起“预警布控”体系是一种有效“节能”防护。而本研究所倾向的 TH1模式,考虑可能与本病的特异性症状持续“闪回”有关,PTSD患者在不断“闪回”中的精神能源消耗巨大而处于不断透支过程中,如持续 TH1 细胞强烈应答. 可能与不明原因的慢性炎症、自身免疫性疾病、迟发性超敏反应有关。并易共病,这也可能是一些 PTSD 患者最终走向精神残疾的原因之一。

　　本研究显示,PTSD 组除白介素 IL - 2 存差异外,余细胞因子两组比较均无显著性差异。与以往部分研究结果相似,如宋煜青等研究结果显示,PTSD 患者血浆 IL - 6 与非PTSD 受应激组及正常组比较无明显差异; Baker DG等通过 11 例参战老兵 PTSD 与 8 名健康者对照发现,两组血浆 IL- 6 浓度无组间差异,但 PTSD 患者脑脊液 IL - 6 升高;Wong等通过 15 例慢性 PTSD 与 8 例非 PTSD 对照比较发现,其和对照组基础血浆或全血 IL - 6 无差异,PTSD 组基础血浆或全血 IL - 10 增加; 郭敏等研究显示,PTSD 组血清IL - 2、IL - 4、IL - 6、IL - 8、IL - 10 及 TNF - α 水平显著高于正常对照组。但也有报道 PTSD 组 IL -2、TNF - α 水平明显低于正常组。研究结果很难统一。考虑其结果受多方面因素影响所致,有如下不足需改进: ①样本量有限,本研究为小样本非正态分布的非参数检验,会丢失部分相关信息; ②人口学资料中,两组性别有显著差异,由于神经、内分泌及免疫多系统反馈互动关系,考虑性激素的变化也会对后面检验比较有一定影响; ③创伤事件的种类和持续时间,创伤事件后人群的免疫情况受躯体及精神状况和共病率高等影响因素较大,以及样本的采集时间,测定方法和材料,均会影响后期测定结果。

　　综上所述,本研究显示 PTSD 患者白介素 IL -2 水平存在异常,但受样本量的影响,目前的结果仍不能得出一致广泛的PTSD 免疫异常结论。而神经、内分泌及免疫多系统复杂互动反馈机制以及诸多影响 PTSD 发展形成因素,需在大样本情况下,区分 PTSD 临床亚型,其免疫学水平与相关性有待进一步研究。