全身麻醉下超快速阿片类脱毒研究综述

　　药物成瘾被认为是一种以强迫性觅药和用药为特征的反复发作的慢性脑部疾病。成瘾性药物包括阿片类、大麻、乙醇、可卡因等。长期持续性服用这些药物除了会引起躯体及精神上的依赖，造成患者自身健康的损害，如免疫力下降，感染率增高等，还会导致肝炎、结核、艾滋病等一系列的传染性疾病的传播，造成严重的社会、经济、公共卫生等问题。阿片类药物依赖是一个复杂和难以治疗的疾病，也是医生和其他卫生专业人员关注的一个问题。

　　1、药物依赖的机制

　　长期应用阿片类药物导致相应神经元敏感化及适应性改变，是药物成瘾形成和发展的主要机制之一。

　　中脑边缘多巴胺系统被认为和药物成瘾引起的动机行为和学习、记忆有着重要的联系。此环路的多巴胺能神经元起源于中脑腹侧被盖区（VTA），其纤维通过前脑内侧束投射到边缘系统，终止于伏核（NAc）和前额叶皮层（PFC）等脑区。VTA 区的多巴胺能神经元被 γ- 氨基丁酸（GABA）能神经元、乙酰胆碱（Ach）能神经元紧张性抑制。当阿片类药物通过激活 GABA 神经元上的 μ 受体后，消除了对多巴胺神经元的紧张性抑制，使 NAc 内多巴胺的释放增加，产生一系列生物效应。

　　阿片类药物通过多巴胺受体影响细胞内信号传导通路，从而影响基因的表达。阿片类药物刺激皮质和纹状体的多巴胺 D1 受体，激活腺苷酸环化酶（AC），促进腺苷 -3'，5'- 环化一磷酸（cAMP）、依赖 cAMP 的蛋白激酶 A（PKA）、cAMP 反应元件结合蛋白（CRMB）的形成。cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）进一步促进一些与成瘾相关基因的转录，如即刻早期基因 cfos和长时间持续表达的 Fos 转录因子家族成员之一的ΔFosB 等。cfos 基因是一种即刻早期基因（IEG），在长期、重复的接触阿片类药物后消失，但长期的药物刺激可诱导 ΔFosB 在皮质和纹状体的不断积聚，从而在学习机制和动机行为上起重要作用。有研究表明，早期 CREB 活性增强，持续性的 CREB 水平上调使强啡肽的表达增加，抑制了精神兴奋性药物的奖赏效应，导致机体对毒品的反应性降低；而晚期 ΔFosB 表达增强，抑制强啡肽的表达，出现戒断症状。但在研究过程中发现了另一个现象，就算是晚期表达才增强的 ΔFosB，在戒断期的 6 ～ 8 周内也可恢复至正常水平。其中一个原因可能是：这些最初的分子事件可能引发染色质结构上的长期改变，因而在基因表达、突触结构以及最后的行为方面发生更加持久的变化。虽然 ΔFos 的自身表达调控作用是短暂的，但神经元可塑性在戒断过程中的改变却是持续性的，而这种可持续性的神经元可塑性变化可能造成患者自动复吸。

　　2、脱毒

　　脱毒是指逐渐清除体内毒品，减轻主观难受，减轻可观察或可测量的戒断症状，预防突然中止体内毒品后产生健康风险的治疗过程。

　　2.1　脱毒治疗的传统方法

　　2.1.1　丁丙诺啡替代疗法　丁丙诺啡为半合成阿片类药物。它是一个对 μ 受体有高亲和性的部分激动剂，同时对 κ 受体具有拮抗作用。丁丙诺啡一旦与受体结合就不容易解离而保持较长时间的药效作用，在它占据了阿片受体之后，其它阿片激动剂就难于与受体结合发挥效应，由此发挥脱毒作用。但由于丁丙诺啡对 μ 受体有很高的亲和力，是阿片受体部分激动剂，故若在维持治疗过程中出现欣快感或者幻觉，提示有药物滥用的可能。

　　2.1.2美沙酮替代疗法据估计在美国只有12% ～ 15% 的阿片成瘾患者参与了美沙酮的脱毒治疗。美沙酮是一种合成的阿片受体激动剂，在阿片类药物成瘾患者，可应用美沙酮作为吗啡的替代品。

　　旨在减轻脱毒过程中出现的戒断症状，等待机体内环境中因阿片类依赖导致的低水平的内源性阿片肽（主要是 β2内啡肽）水平逐渐恢复正常，全身神经内分泌新的平衡的建立。但是参与美沙酮正式维持治疗的患者，因为体内对阿片类药物的长期耐受，变得痛觉过敏或者对疼痛的耐受增强，因此围手术期的管理会面对更大的挑战。长期阿片依赖者脱毒疗效不理想，一般认为与脱毒周期长（数周至数月）和脱毒过程中出现使患者难以忍受甚至是致命的戒断症状等问题有关，因此导致有些患者终止脱毒治疗。

　　此外，有很多成瘾患者对现行的脱毒治疗存在恐惧心理，或既往多次尝试却未获得成功，使脱毒的成功率低。而全身麻醉（全麻）下超快速脱毒则能解决目前阿片脱毒治疗中存在的问题。

　　3、　全麻下超快速脱毒

　　全麻下超快速脱毒，也称快速阿片类脱毒（ROD）或超快速阿片类脱毒（UROD），主要是在全麻或者深度镇静的状态下，用超大剂量的阿片类药物的拮抗剂将患者的戒断症状激发出来，迅速越过高峰期，6 ～ 8h 治疗结束后成瘾者即能迅速进人纳曲酮维持治疗，从而将脱毒时间缩短至 24 h。在全麻状态下，患者对于由阿片类药物拮抗剂所诱发的戒断症状无主观感知，可以大大减轻戒断过程中患者的痛苦，提高脱毒治疗的依从性。有报道指出，UROD 的一次性脱毒成功率为 100%，而其他方法为 30% ～ 91%。

　　3.1　全麻下脱毒的适宜人群

　　Bryson 等提出，只有经血、尿或者头发样检结果为阳性并且有药物滥用史，证明是阿片类药物依赖的患者才适合接收 UROD 治疗。若患者存在多种药物依赖，如同时滥用可卡因或者安非他命，将增高在这此过程中发生心脑血管等并发症的风险增高，故应该避免使用该方法进行脱毒治疗。另外，患者必须表达出想要脱毒的渴望并且能够清楚的意识到此过程的利弊。

　　3.2　麻醉用药及方法

　　由于不同医院的环境不一样，患者的自身情况不一样，选择的麻醉方法也因人而异。一般选择快速诱导法，行气管插管后控制气道。维持一般用丙泊酚静脉泵注，也可选用咪唑或复合吸入麻醉药。Gutiérrez 等对 1 例 42 岁的女性患者做了一次 UROD，采用静脉复合的方法，持续泵注咪达唑仑、异丙酚、利多卡因，同样完成了脱毒过程。为了预防应激性溃疡和感染，罗俊等在患者实施 UROD时，分别于脱毒开始前、后使用法莫替丁 20 mg，青霉素 400 万 U。因为需要观察一些戒断反应的出现，在整个过程中，患者可不常规给予肌松药，并且通过以下戒断症状通常用来评定患者的兴奋状态，如立毛、流汗、不协调的四肢运动、咳嗽、脸红、流汗、流涕、呼吸急促（呼吸频率＞ 20 次 /min）、心动过速（心率＞ 90 次 /min）、高温（体温＞ 37.5℃）、高血压 [ 收缩压＞ 140 mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）] 等，并由此来调整麻醉的深度。但如果条件允许的情况下，为了更好的控制气道，可以使用长效的非去极化肌松药。

　　由于在全麻过程中运用大剂量的阿片受体拮抗剂，患者出现的短暂急性戒断综合征比传统的戒断综合征更严重。为了减轻这些症状，可先嘱患者服用 α受体阻断剂（可乐定，右美托咪定），Nasr 等指出在UROD 的过程中使用右美托咪定，能显著减轻戒断症状，使患者更加舒适地完成整个过程。

　　3.3　戒断过程麻醉管理

　　诱导戒断症状最常用的是给予纳洛酮（最高剂量20 mg）、纳曲酮（最高剂量 50 mg）或者纳美芬（最多8 mg）。输入乳酸林格氏液，维持液体平衡。整个过程应严密监测患者生命体征变化，如血流动力学，体温，尿量等。调整合适的麻醉深度，观察戒断症状出现的情况。麻醉维持到患者对阿片受体拮抗剂产生的戒断症状逐渐减少，通常是 6 ～ 8 h，但在美沙酮维持患者的情况下时间可能会更长。

　　3.4　脱毒效果的临床评估

　　脱毒过程结束，等患者清醒，呼叫能应答，保护性反射恢复时拔出气管导管。当患者稳定，定向力恢复时，便可进行客观阿片戒断评分（OOWS）和主观阿片戒断评分（SOWS）。OOWS 评分分值范围为 0 ～ 13分，由单独的工作人员观察并记录患者出现的戒断症状，内容有：打呵欠、流涕、立毛、流汗、流泪、瞳孔放大、坐立不安、呕吐、震颤、焦虑、肌肉抽搐、腹部绞痛、冷热交替等 13 项。SOWS 评分分值范围为0 ～ 64 分，由 16 个部分组成，患者根据自身的主观感受程度打分，每个部分从0分（一点也不）到4分（非常），包括骨骼痛，恶心，坐立不安，对阿片药物的渴望等。SOWS 分值在 20 分以下，说明脱毒是足够的，但患者仍需每天服用纳洛酮，至少持续 6 个月。

　　Safari 等在对 173 例成瘾患者进行 OOWS 评分时发现，在行 UROD 开始前最普遍的戒断症状是焦虑；坐立不安主要出现在完成 UROD 后 1、3、6 h；12 h后观察到有 39 例患者出现的最普遍的症状是打呵欠等；24 h 后，焦虑在 61 例患者中被认为是最普遍的表现。另外，接受 UROD 的阿片成瘾依赖的患者在麻醉 1 h 后表现出最多的戒断症状，并且大多数症状在24 h 后减弱消退。Hensel 等曾对 72 例患者实施了UROD，整个脱毒过程平稳，无麻醉相关并发症发生，只在 20 例患者身上观察到轻微的副作用如心动过缓或低血压。之后 2 个月随访结果显示，有 49 例（68%）没有复吸，只有 17 例患者在随访期间重新吸食了阿片类药物，6 例患者失访。同样，Nasseri 等对 60例患者实施 UROD 后也指出，在规范操作的情况下，UROD 不失为一个安全、有效、并发症少的脱毒方法。

　　在麻醉中和麻醉后，戒断症状出现的频率也较低，该研究结果还表明，适当地缩短麻醉时间，对戒断症状的严重程度也无影响，提示合理地缩短麻醉时间，可能会降低麻醉风险和治疗费用。但是，Streel 等也提出，这项新技术不只是对成瘾患者单纯地脱毒治疗，它还是一个需要长期服用纳曲酮持续治疗的过程，是一个快速的拮抗剂介导的过程。

　　该方法特别适用于那些由于过去传统的脱毒过程中产生恐惧经历而不接受治疗的患者。患者不再受到传统脱毒方法的痛苦和折磨，脱毒过程变得更加人性化。从另一方面来讲，舒适医疗即让患者缓解疼痛或者使痛苦最小化，也应该是医疗的内涵和医生的目标。

　　4、　展望

　　UROD 是一种新型的安全、快速、人道的脱毒方法。它虽然不是绝对的治疗措施，但它却是开始脱毒过程重要的一步。UROD 试图在回答怎样达到阿片类药物依赖患者的需求中，增加了可用的治疗方案。经临床证明，在整个 UROD 过程中运用阿片类药物拮抗剂和 α2肾上腺素受体激动剂，被认为是可行的。全麻下脱毒这个过程的药理学基础还需进一步研究，全麻下的管理仍需要再实践摸索，进一步细化，以尽量减少在手术过程中使用的药物的戒断症状和引起的相关联副作用。此外，需要完善全麻下脱毒的准则方针，使从业人员和机构规范使用此戒毒方法，以防止任何不道德及类似的做法发生，最大限度地提高患者的利益。