高血压患者斑块形成及其稳定性与MMP-9及TIMP-1的关系

　　高血压是我国老年人群的常见病多发病,可增加患者心脑血管事件发生的风险,影响患者生存质量。颈动脉粥样硬化斑块的形成可增加脑缺血事件发生风险,颈动脉斑块脱落后可形成血栓,从而导致血管狭窄,引起脑血管事件,因此高血压合并动脉粥样硬化的患者其脑血管事件发生风险将大幅升高。近年相关研究指出,细胞外基质降解增加及合成减少,是导致斑块破裂引起脑血管事件的重要因素,但目前关于基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其抑制剂(TIMP-1)与老年高血压颈动脉粥样硬化的关系尚不明确。为此本文采用颈动脉彩色多普勒超声测定高血压患者斑块形成情况,并探讨斑块形成及其稳定性与MMP-9及TIMP-1的关系,旨在为高血压患者脑血管疾病的预防提供指导。

　　1、资料与方法

　　1.1临床资料选取2013年1~12月我院收治的高血压患者125例为研究对象,患者均符合2010年世界卫生组织对高血压的诊疗标准,且患者均在知情同意下参与研究,同时排除肝肾功能异常、继发性高血压、心脏疾病、内分泌失调等患者。采用颈动脉超声测量患者颈动脉内膜中层厚度(IMT),并根据测量结果分为单纯高血压组45例,轻度粥样硬化组42例以及重度粥样硬化组38例。另选取50例非粥样硬化的体检健康者为对照组,并排除高血压患者,其余指标如性别、年龄、体重指数(BMI)、吸烟史等与高血压组患者比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

　　1.2方法患者于入院次日空腹抽取静脉血5ml,经离心后取上清液,采用免疫吸附法测定MMP-9及TIMP-1水平,试剂盒由上海生物仪器公司提供,操作过程严格按照试剂盒说明书进行。高敏C反应蛋白(hs-CRP)采用免疫比浊法测定,试剂盒由武汉博士德生物工程公司提供,操作过程严格按照试剂盒操作进行。颈动脉斑块测量:测量前患者均静止休息30min,采用Philips-IE33彩色多普勒超声诊断仪对患者颈动脉IMT进行测量。(1)粥样硬化定义:根据欧洲高血压协会2007年对高血压的定义对颈动脉粥样硬化进行评定。正常:患者无斑块形成,IMT≤0.9mm;轻度粥样硬化:0.9mm<IMT≤1.3mm;重度粥样硬化:局部增厚≥0.5mm或IMT值>1.3mm或局部IMT增厚大于周边50%,即斑块形成。(2)斑块类型:根据超声诊断特性及斑块稳定性将斑块分为稳定斑块及不稳定斑块。

　　1.3统计学分析采用SPSS17.0对数据进行统计分析,计量资料采用(x±s)表示,两组间比较采用t检验,多组均数比较采用方差分析;计数资料比较采用χ2检验;采用Pearson's法分析IMT与各指标的关系;多因素分析采用logistic回归分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2、结果

　　2.1对照组与高血压组MMP-9、hs-CRP、IMT、TIMP-1水平比较与对照组相比,高血压组MMP-9、hs-CRP、IMT水平显著升高,而TIMP-1水平显著下降(P<0.05),见表2。

　　2.2高血压组不同程度斑块硬化患者各指标比较重度粥样硬化组MMP-9、hs-CRP、IMT水平高于单纯高血压组及轻度粥样硬化组,而TIMP-1水平则低于单纯高血压组及轻度粥样硬化组(P<0.05),见表3。

　　2.3不同斑块类型患者各指标比较与稳定斑块组比较,不稳定斑块组MMP-9、hs-CRP、IMT水平显著升高,而TIMP-1水平显著下降(P<0.05),见表4。

　　2.4高血压患者IMT与各指标相关性分析高血压患者IMT与hs-CRP(r=0.398,P<0.001)、MMP-9(r=0.412,P<0.001)、TIMP-1(r=0.348,P=0.003)呈正相关。

　　2.5高血压患者颈动脉粥样硬化危险因素logistic回归分析以彩色多普勒超声检查高血压患者颈动脉血管病变为因变量进行logistic多因素回归分析,结果显示IMT、MMP-9、TIMP-1是颈动脉粥样硬化的独立危险因素,见表5。

　　3、讨论

　　近年随着人们对心血管疾病发病机制研究的深入,动脉粥样硬化已被认为是心血管疾病发生的危险因素。相关研究显示,通过超声可了解颈动脉斑块形成的过程,为颈动脉斑块诊治提供依据。骆黎等认为颈动脉内膜增厚是高血压患者发生脑梗死的独立危险因素。斑块由于富含脂质,动脉壁应力较大,纤维帽薄弱,容易受到高速血流冲击,因此斑块常发生破裂,暴露的胶原及脂质可刺激血小板,并促进凝血反应形成动脉内血栓,从而引起斑块脱落、溃疡,导致脑血管事件发生。MMP属于同源酶,是一组依赖钙离子及锌离子的中性蛋白酶家族,其功能主要为再塑造或降解细胞外基质,从而维持细胞外基质动态平衡。MMP-9属于MMP家族中的一员,其主要由单核巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞等多种细胞合成,并以无活性酶原形式分泌,可通过纤溶酶水解而活化。TIMP属于MMP活性天然抑制物,其能与MMP-9形成可溶性非共价化合物从而抑制MMP形成的作用。V型明胶原是纤维帽及粥样斑块基底膜重要组成物质,MMP-9可促使V型明胶原进入平滑肌细胞内,并加速动脉粥样斑块破裂及粥样硬化进程。余传庆等研究表明,不稳定颈动脉斑块患者MMP-9水平显著高于稳定斑块组,而TIMP-1水平则显著下降。细胞外基质降解增加及合成减少是引起斑块破裂的重要因素,而MMP-9与TIMP-1之间的平衡是调节细胞外基质合成及降解的重要条件,当两者平衡被打破时,细胞外基质则无法合成,从而导致细胞外基质合成受阻,增加斑块形成风险。

　　本研究结果显示,与对照组比较,高血压组MMP-9、hs-CRP、IMT水平显著升高,而TIMP-1水平显著下降(P<0.05),表明在高血压患者中已经存在MMP-9与TIMP-1失衡的情况,患者颈动脉斑块已经出现增厚情况。重度度粥样硬化组MMP-9、hs-CRP、IMT水平高于单纯高血压组及轻度粥样硬化组,而TIMP-1水平则低于单纯高血压组及轻度粥样硬化组(P<0.05),表明随着粥样动脉硬化程度的加重,患者MMP-9水平显著增加,而TIMP-1水平显著减少,进一步说明MMP-9与TIMP-1失衡是引起颈动脉斑块硬化的重要因素。

　　Wang等研究指出,不稳定斑块容易脱落或出现破损,从而导致脑血管栓塞,引起急性脑梗死。本研究中与稳定斑块组比较,不稳定斑块组MMP-9、hs-CRP、IMT水平显著升高,而TIMP-1水平显著下降(P<0.05),表明MMP-9、TIMP-1失衡是引起斑块不稳定的重要因素。logistic多因素回归分析结果显示IMT、MMP-9、TIMP-1是颈动脉粥样硬化的独立危险因素,进一步说明动脉粥样硬化及不稳定斑块的形成与MMP-9、TIMP-1失衡有关。

　　综上所述,血清MMP-9、TIMP-1水平与高血压颈动脉斑块形成及其稳定性关系密切,通过测定MMP-9、TIMP-1水平可有效预测高血压患者斑块形成情况,从而为脑血管事件的防治提供指导。

　　参考文献：
　　[1]宝辉,刘杰,李卫,等.基质金属蛋白酶9及其抑制剂与老年高血压患者颈动脉粥样硬化程度的相关性[J].中华老年心脑血管病杂志,2012,14(3):290-293.
　　[2]徐梦怡,周俊山,刘宇恺,等.中青年脑梗死患者颈动脉粥样硬化及其血清基质金属蛋白酶-9、组织基质金属蛋白酶抑制剂-1、超敏C反应蛋白水平的改变[J].临床神经病学杂志,2012,25(2):85-88.