重离子治疗的应用前景将成为肿瘤治疗的最先进的手段之一

    放射肿瘤学提高疗效和降低副作用主要有以下两条途径：一是在物理学方面，改进射线的剂量分布，把剂量聚焦在靶区，使周围正常组织的剂量减少；二是在生物学方面，提高射线的生物学效应，更有效地杀灭肿瘤细胞。
   
    在放射物理方面，重离子的倒转剂量分布的特性与光子线的深度剂量呈指数型衰减分布不同，重离子可以直接在肿瘤体积形成高剂量区，肿瘤体积前面的正常组织仅有少量剂量，肿瘤后面的正常组织几乎不受到辐射。在放射生物方面，常规光子线（X、C射线）的分次照射、放射增敏剂和保护剂的研究等至今没有获得重大进展，目前主要寄希望于高LET射线的治疗，LET越高，生物学效应就越强。重离子属高LET,光子属低LET.因此，鉴于重离子在放射物理和放射生物两方面都具有明显的优势，它的应用必将使放射肿瘤学跨入一个新世纪。
   
    一、医用射线的分类
   
    医用射线可分为非带电粒子和带电粒子，或者分为常规射线和重粒子射线两种类型（表1）。所谓重粒子就是质量比电子重的粒子，它们是一些基本核粒子。医用重粒子包括了非带电的中子（Neutron），以及带电的质子（proton）、负P介子（pion）和重离子（heavyions）等。
   
    广义上讲，重离子是指原子序数大于2的所有失去了全部或部分电子的原子（正离子），或有过剩电子的原子（负离子），一般都指正离子。重离子束就是加速重离子，使其处于高能状态产生出的射线（例如氖及碳离子束）。由于重离子质量大（碳离子的质量大约是电子的2万倍），所以需要大型加速器才能使其处于高能状态。
   
    光子、电子、氦离子及质子都是稀疏电离，属于低LET放射线的特征。相反，中子、重离子和负P介子是密集电离，属于高LET射线。由于氦离子及质子都具有Bragg峰效应，因此在临床上也常常归入高LET射线范畴。
   
    二、重离子研究
   
    重离子研究起源于美国的劳伦斯伯克利实验室（Lawrence Berkeley Laboratory,LBL），LBL于1975年利用其高能同步重离子加速器BEVALAC开始进行重离子束放射治疗临床试验，截止1992年6月已收治各种难治癌症患者2487,其中用4He离子束治疗的有2054例，用12C、20Ne等重离子束治疗的约有433例。虽然当时的治疗设备较简陋，但也取得了较高的治愈率，明显优于常规放疗。此加速器是美国能源部（DOE）为核物理项目研究建造的，1992年因设备老化和DOE停止资助而关闭，但LBL仍在继续对接受过重离子束治疗的肿瘤患者晚期效应和临床评价等进行跟踪研究。近些年来，由于受日本和德国重离子临床疗效的鼓舞，美国开始研究利用激光加速重离子的新型加速器，这将会使目前重离子加速器的体积极大地缩小。
   
    日本政府于1984年开始了第1个“癌症控制10年战略”,作为该战略的重要组成部分，1993年在国立放射医学综合研究所（NIRS）建成了世界上首台重离子医用加速器（HIMAC），专门用于重离子束治癌及放射医学研究。HIMAC治疗装置主要包括束流配送和辐照系统、病人定位系统和治疗方案系统，其离子束种类是4He~40Ar,采用摆动磁铁横向扩展束流并配合多叶准直器的方式来实现适形治疗。1994年6月21日第一批病人在HIMAC接受了碳离子束治疗，到2004年2月已治疗肿瘤患者1796例，其中包括头颈部肿瘤、脑瘤、肺癌、肝癌、前列腺癌、宫颈癌、食管癌和软组织肉瘤等。对于头颈部肿瘤，取得了3年局部肿瘤控制率大于61%的临床结果；对于颅底瘤，3年局部控制率大于92%;对于肺及肝癌，3年局部控制率大于72%;对于前列腺癌，3年局部控制率为100%.就总体治疗而言，在没有明显并发症的前提下，都取得了良好的疗效，三年局部控制率大于67%.由于碳离子束治癌临床试验取得了极大成功，日本政府已于2003年11月评价和确定了重离子束为先进的肿瘤治疗手段之一，正式启动第2个“癌症控制10年战略”,计划在全日本兴建50个重离子束治疗中心，使日本国民受益于重离子束治疗。目前，NIRS已开始设计紧凑型加速器及治疗设备，用于将来的重离子治疗中心。同时，日本于1996年在兵库（Hyogo）开始兴建另一个专门用于治疗肿瘤的带电粒子治癌装置（PATRO），提供230MeV的质子、230MeVPu氦离子、320MeVPu的碳离子，装置已于2000年建成，中心设有50个床位。2002年该装置利用碳离子束治疗患者30例。
   
    在欧洲，重离子束治癌装置HITAG于1996年在德国重离子研究中心（GSI）建成。GSI借鉴了美国LBL的20Ne离子束及日本NIRS的12C离子束的治疗特点和治疗经验，开发和应用了先进的磁栅扫描技术和正电子发射断层术（PET）两大技术手段，达到了重离子束调强放射治疗和束流实时在线监控。同时GSI利用他们在20多年的放射生物学研究中积累的丰富数据，开发了基于生物学效应的重离子束治疗计划系统。1997年12月13日GSI用高能碳离子束治疗了两例颅底瘤患者，3个月后肿瘤完全消退。到2004年3月，GSI共收治头颈部肿瘤患者205例，总体疗效非常显着。在2002年，由于GSI在颅底脊索瘤和软骨肉瘤这两种肿瘤各50例临床试验的两年局部控制率达到了100%,德国政府颁发的对这两种肿瘤重离子临床治疗的许可证。到2004年，GSI重离子束对颅底瘤治疗显示的临床结果为，4年局部控制率大于67%和4年总存活率大于76%,且没有发现明显的治疗晚期毒副作用，治疗效果令人鼓舞。2005年启动针对高危前列腺癌治疗的临床试验。到目前为止，GSI在易于固定的头颈部肿瘤的治疗取得了巨大的成功，下一步计划开展易受呼吸运动影响的胸腹部肿瘤的临床试验。现在GSI联合德国癌症研究中心（DKFZ）得到德国政府的批准，投资11417亿马克，在德国海得堡建造一台专用于治癌的离子束加速器，2002年5月动工，2006年建成使用。
   
    意大利于1996年联合瑞士的西欧核子中心（CERN）、奥地利以及捷克等国家启动了一项用于治癌的最优化同步加速器的研究（PIMMS）。2002年底意大利政府批准在米兰南部的Pave建立国家强子（hardrons）治疗中心，其中离子束治癌是一个很重要的组成部分。该中心主要致力于碳离子束治疗的研究，计划建造4个治疗室、3个水平治疗室和1个垂直治疗室，预计2007年开始接受患者治疗。奥地利Med-AUSTRON重离子束治癌项目借助PIMMS研究也已完成前期设计，处于筹备资金立项阶段。法国里昂的ClaudeBernard大学也在PIMMS的基础上完成了在法国实现重离子束治癌的方案（ETOILE），各项准备工作就绪，待政府批准立项。瑞典首都斯德哥尔摩着名的卡洛林斯卡（Karolinska）医院也利用PIMMS研究方案，提出了他们自己的重离子束治癌计划。
   
    包括德国海德堡重离子束治癌在内的上述5个欧洲重离子束治癌项目，将欧洲放射治疗学会（ESTRO）与欧洲癌症研究机构（EORTC）、CERN以及GSI形成欧洲轻离子治疗网，将极大地促进欧洲重离子束治癌研究的快速发展。
   
    三、重离子的物理和生物学优势
   
    在各种重离子射线中，碳离子比较适合临床治疗，目前都采用12C进行治疗和研究。因此，笔者以12C为例加以阐述。
   
    重离子不仅可以彻底杀灭肿瘤细胞并避免正常组织的损伤，而且对常规放射抗拒的肿瘤也能取得良好的疗效，这主要归功于以下物理学和生物学特性。
   
    精确的剂量分布：常规放疗的最主要缺陷就是肿瘤周围的正常组织也会受到高剂量的照射，正常组织的放射损伤可以产生出严重的并发症，为了降低并发症就要降低放射剂量，也就造成了肿瘤剂量的不足和限制了治疗疗效的提高。这是因为常规放疗的光子线在人体内逐渐丧失能量，以指数衰减型剂量分布穿过人体，很难避免周围正常组织不受到照射。
   
    与此相反，碳离子和其他重带电粒子一样，具有倒转剂量分布（inverseddoseprofile）的特性。重离子在贯穿靶物质时主要是通过与靶原子核外电子的碰撞损失能量，随着离子能量的降低，这种碰撞的几率增大。在离子进入人体的大部分射程里，巨大的初始能量使离子穿过组织速度很快，因而损失的能量较小，形成一个相对低剂量的坪区；在射程的末端，随着能量的损失，离子运动速度减慢，与靶电子碰撞的几率增大，最终在射程末端形成一个陡峭的高剂量（能量损失）峰，即Bragg峰，其后剂量迅速跌落。Bragg峰位的深度可以通过改变入射离子的初始能量来调节，治疗时把展宽的Bragg峰精确地调整在肿瘤靶区，使周围正常组织只受到很少剂量的照射。
   
    利用重离子的带电性，可以采用栅网扫描技术引导束流对肿瘤实行精确断层扫描的“适形治疗”.此外，重离子的散射比质子和光子小，对精确的剂量分布也非常有利。理想的生物效应：在重离子的整个射程中，LET值有很大的变化，开始时LET值较低，在射程末端重离子运动减缓，LET值突然增高。因此，高生物效应局限在Bragg峰区，射程的其他部分生物效应则较低。重离子治疗可将肿瘤置于高剂量、高生物学效应的Bragg峰内，靶区前面正常组织处在低剂量和低LET的范围内，受到的损伤极小，靶区后面正常组织被照射的剂量很低。
   
    DNA是放射作用于细胞的最重要的靶。重离子主要产生的直接损伤，使DNA的双链同时受到损伤，产生不可修复的致死性损伤，可以彻底杀死癌细胞。而以X射线为代表的低LET射线在多数情况下只导致DNA单链断裂的亚致死性损伤，可进行自然修复，不能完全杀死癌细胞。低LET对氧含量依赖性大，不能杀死乏氧的肿瘤细胞。其原因是低LET射线对DNA产生作用时，并不是对靶产生直接损害作用，而是与细胞内的水等反应，产生的游离原子或分子对DNA产生间接的损伤，但在氧不充分的环境下，不能大量产生和/固定0对靶分子DNA的损害。然而，重离子射线不存在此种问题，由于它是直接对DNA产生作用，几乎不受氧浓度的影响，可以有效地杀死乏氧肿瘤细胞。
   
    此外，不同周期时相的细胞对低LET射线的放射敏感性差异很大，G0期细胞几乎是完全抗拒放射的。重离子受细胞周期的影响较小，可以彻底杀灭各个周期的细胞，减少了复发和转移的几率。从以上生物学的特征来看，常规放射治疗主要是通过增加分次照射的次数来减小副作用和增强疗效，而重离子不受此影响。重离子射线照射时，分次次数减少，对正常组织的损伤并没有产生大的变化，但对癌细胞的杀伤作用却提高了。根据重离子的生物学特性，有人提出一次照射理论，即用1次Pd照射完成全部放射治疗计划，而常规放射治疗平均约35dP7周才能完成。日本的临床研究初步显示这一理论在临床治疗中是可行的。
   
    12C离子的Bragg峰快速跌落即将结束时，有一个很低剂量的尾区，这是由核反应中产生出的10C和11C等形成。11C可以发射出正电子束，通过正电子扫描仪（positronemissiontomography,PET）可以监测到离子束在病人体内的路径。利用这个特性可以在线监控人体内重离子的照射部位，精确地把离子束控制在靶区，也是其他射线所没有的特性。
   
    临床研究现状：世界上正在开展重离子临床治疗的中心有2个在日本，1个在德国，都采用碳离子治疗。德国已完成治疗了2000多病例，募集病人逐年增加。
   
    在临床治疗方面，德国和日本有以下差异：德国主要治疗头颈部和中枢神经系统的肿瘤，日本则治疗全身各部位的肿瘤；德国采用磁栅扫描技术的主动（active）适形，日本采用物理补偿+MLC的被动（passive）适形（因磁栅扫描技术更精确，2002年日本也改为主动适形）；德国大部分病人用光子+碳离子混合照射，碳离子用于后期局部加量，碳离子剂量为18GyE（Gy等效剂量）；日本则全程用碳离子照射，总剂量为50~70GyE.
   
    （1）头颈部肿瘤：重离子临床试验研究都是从易于固定的颅底肿瘤开始，颅底肿瘤又紧邻放射敏感的危及器官（OAR）眼、脑干、视神经等，有许多是常规放射抗拒的腺癌、腺样囊性癌、脊索瘤和恶性黑色瘤等，其他治疗方法的效果也很差。因此，预期重离子精确的剂量分布和高RBE能取得更好的临床疗效和保护好邻近的重要器官。临床研究中，用12C离子治疗了87例颅底脊索瘤（54）、低度恶性软骨瘤（33）和进展的局晚期腺样囊性癌（21），3年局控率分别达到81%、100%和62%.12C离子对正常组织损伤小，安全性高，急性放射反应都在3级（CTC分级）以下（1115%），晚期放射反应2级（CTC分级）以下，没有观察到大于3级的放射损伤。
   
    日本NIRS用12C离子治疗了184例失去手术机会的局部晚期头颈肿瘤，主要是放射抗拒的恶性黑色素瘤、腺样囊性癌、腺癌和鳞癌。2年局控率69%~80%,3年生存率47%~41%.恶性黑色素瘤、腺样囊性癌、腺癌治疗效果比鳞癌好。
   
    （2）肺癌：日本1994-2002年在临床研究中治疗了179例不能手术的非小细胞肺癌，2年局控率62%~100%,3年生存率65%~88%.其结果优于常规放疗，几乎与手术治疗相同。值得注意的是放疗总剂量和疗效不变，但分次数和时间大幅度减少，由开始时的18次P6周改为9次P3周。2000年开始采用4次P1周治疗方案，1周内给很高的剂量，并没有发现不可耐受的副作用。虽然此方案的治疗尚未完全结束，但中期总结已显示出非常理想的治疗效果。目前治疗肺癌采用4次Pd的治疗方案。
   
    （3）肝癌：日本肝癌临床研究111例，开始治疗方案是15次P5周，以后把治疗时间缩短为3、2和1周，治疗效果也相当好。2年局控率为79%和85%,3年存活率50%和45%.正在进行的26例？期临床研究用4次P1周方案。目前试验中的是8次P2d的方案。
   
    （4）前列腺癌：日本170例前列腺癌采用20次P5周的方案，2年局控率100%,3年生存率94%~97%,至今没有局部复发病例。
   
    恶性骨和软组织肿瘤：骨和软组织肿瘤是放射敏感性最低的恶性肿瘤，日本111例不可切除的骨和软组织肿瘤用16次P4周方案。其中临床研究的64例2年局控率77%,3年生存率49%.期临床研究47例，2年局控率达90%,3年生存率预期会更高。
   
    德日两国的碳离子临床试验中，放射并发症的发生率远远低于X线。少数严重的放射并发症都发生在临床试验的初始摸索阶段，自从用剂量体积直方图（dosevolumehistogram）对受影响器官做了严格限定后，严重的放射并发症的发生率很低。
   
    虽然碳离子治疗仍在探索中，但临床试验的初步结果已显示出它的疗效，尤其在治疗深部、邻近重要器官和常规放射抗拒的肿瘤方面出色疗效已超出了预期。同时，它有望把常规放疗平均35次P7周的总治疗时间缩短为1次Pd内。
   
    毫无疑问，碳离子束精确的照射方式和可以杀灭各种肿瘤组织的特性，标志着放射肿瘤学将跨入一个新纪元，必将对现有的肿瘤治疗格局产生巨大的影响。
   
    四、我国重离子医学研究现状
   
    1988年我国在中国科学院（兰州）近代物理研究所建成一台大型分离扇重离子加速器（HIRFL），能提供的碳离子单核能达100MeV/u,在软组织中射程为2155cm,流强可达1010PPS以上。1993年开始放射物理学、剂量学和生物学等医学应用研究的前期工作，进行了分子生物、细胞生物学和动物试验的研究，为临床试验积累了大量参考数据。
   
    2002年国家投入数亿元扩建兰州重离子加速器能量储存环（CSR），建成后碳离子能量提高到300MeV/u以上，可以满足治疗人体各个部位肿瘤的需要。目前已建成了临床治疗专用的碳离子治疗室，正在完善辅助设备。
   
    我国重离子加速器进行临床治疗急需解决的主要问题是如何保证束流的稳定性。由于设备庞大、环节多，因此按期为临床治疗提供稳定的碳离子射线仍是一项复杂而艰巨的任务。其次是完善临床治疗的配套设备，如准直器、扫描光栅、剂量监测和治疗计划系统。但我们相信，依托我国的病源优势，我国重离子治疗终究能在世界上占有一席之地。