他汀类药物与抑郁症关系的最新研究成果

　　他汀类药物的出现是医学界里程碑式的成果，他汀类药物不仅能够降低血清胆固醇水平，还能通过改善血管内皮功能、抗感染及抗氧化作用、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制平滑肌细胞增殖及迁移等，在冠状动脉粥样硬化性心脏病 （ 冠心病） 、缺血性脑卒中、糖尿病血管病变、心律失常、阿尔茨海默病、高血压等心脑血管疾病中发挥作用[1].随着医学的发展与进步，越来越多的研究认识到他汀类药物是治疗抑郁症的可行药物，能够降低抑郁症程度或患抑郁症的风险，改善抑郁症患者的预后。本文就他汀类药物与抑郁症关系的研究进展进行综述。

　　1 血脂水平与抑郁症的关系

　　血脂水平与抑郁症存在关系，他汀类药物的使用有助于减轻抑郁症状。在年轻成年女性的研究中，调查抑郁症状、健康行为、血脂水平的关系，结果表明，抑郁症与低密度脂蛋白胆固醇 （ LDL - C） 呈中度负相关，重度抑郁症与低的不溶解膳食纤维摄入有关，两者均与高密度脂蛋白胆固醇 （ HDL - C） 和 LDL - C 有关。中介效应分析表明，在未校正的分析中，抑郁症通过膳食纤维摄入对 LDL - C 有间接效应，校正后并无此效应。

　　抑郁症与年轻成年女性血清 LDL - C 水平呈负相关，但是这些关系并不是被不良的生活方式介导的[2].

　　对 305 例美国海军女兵的研究表明，胆固醇 〔高密度脂蛋白 （ HDL） 、低密度脂蛋白 （ LDL） 〕、果糖胺、三酰甘油、游离脂肪酸 （ FFA） 、硫酸脱氢表雄酮（ DHEA - S） 、促肾上腺皮质激素 （ ACTH） 和 P 物质能够解释抑郁症的27%.升高的 LDL、三酰甘油、果糖胺及 ACTH 水平能够改善情绪，其他生物标志物，包括血糖、皮质醇和 C 反应蛋白水平与情绪无相关关系。正常情绪状态与 8 种血清标志物水平有关，升高的 HDL 水平和降低的 LDL 水平与负性情绪有关[3].

　　而随访研究也证实了这一点，为了探索妊娠期间血脂水平与抑郁症评分之间是否存在关系，对 238 名孕妇在妊娠 5 ~ 13 周、20 ~ 26 周、30 ~ 36 周进行随访，抑郁症采用爱丁堡产后抑郁量表 （ EPDS） 评估，血清三酰甘油、总胆固醇、LDL - C、HDL - C 是主要的风险指标，婚姻状况 （ 已婚或未婚） 、体力活动 （ 主动或积极/ 低或非常低的活动） 、非计划妊娠 （ 是 / 否） 、妊娠前体质指数 （ BMI） （ <25 kg/m2/ ≥25 kg / m2） 、广泛性焦虑障碍 （ 否/是） 和自杀意念 （ 无/有） 被认为是潜在的混杂因素。利用线性混合效应模型进行分析，EPDS评分随着妊娠时间增长而降低，第一阶段8. 89 〔95%CI（ 8. 28,9. 51 ） 〕、第 二 阶 段 7. 32 〔95% CI （ 6. 67,7. 97） 〕、 第 三 阶 段 7. 08 〔95% CI （ 6. 41, 7. 74 ） 〕。

　　HDL - C 水平与 EPDS 评分呈负相关 〔β = - 0. 080,95% CI （ - 0. 157, - 0. 002） 〕，其他血脂水平与 EPDS评分无直线相关关系。在调整了社会 - 经济、人口、行为、营养、生化和心理障碍等因素后，HDL - C 水平与妊娠期间 EPDS 评分呈负相关[4].

　　2 他汀类药物对不同疾病患者抑郁症的影响

　　2. 1 对心理结局的影响 他汀类药物能够治疗抑郁症及改善情绪，降低患抑郁症的风险，改善抑郁症预后。一项 Meta 分析纳入了 7 项随机对照试验，包括2 105例受试者，分别对抑郁症和情绪的结局进行敏感性分析，结果显示，他汀类药物与情绪得分的改善相关 〔标准化均 数 差 （ SMD ） = - 0. 43, 95% CI （ -0. 61,- 0. 24） 〕[5].

　　他汀类药物与抗抑郁症药物联合使用能够增加抗抑郁症疗效。以 60 例重度抑郁症患者 （ 平均年龄为 32. 2岁，53%为男性） 为受试者，随机分配接受 40 mg/d 西酞普兰加 20 mg/d 阿托伐他汀 （ 阿托伐他汀组） 或40 mg / d西酞普兰加安慰剂 （ 安慰剂组） 治疗。使用汉密尔顿抑郁量表 （ HDRS） 分别于基线、试验结束第 3周、第 6 周和第 12 周进行评估，同时评估基线和试验结束第12 周的血脂水平，结果显示，HDRS 评分随着时间而降低，阿托伐他汀组较安慰剂组的抑郁症状减少更多。同安慰剂组相比，阿托伐他汀组总胆固醇、三酰甘油和 LDL 水平随时间增加明显降低，而 HDL 水平随时间增加明显增高[6].

　　在瑞典，调查是否使用他汀类药物与患抑郁症的风险变化相关 （ n = 4 607 990） ,获得≥40 岁成年人关于抑郁症的诊断和 2006-2008 年他汀类药物的处方信息，采用 Logistic 回归分析，结果表明，使用任何他汀类药物比未使用他汀类药物患者能够降低患抑郁症概率的8% 〔比值比 （ OR） = 0. 92,95% CI （ 0. 89,0. 96） ,P= 0. 001〕。辛伐他汀有保护作用 〔OR = 0. 93,95% CI（ 0. 89,0. 97） ,P =0. 001〕，而阿托伐他汀能够增加患抑郁症的风险 〔OR = 1. 11,95% CI （ 1. 01,1. 22） ,P= 0. 032〕，任何他汀类药物能够降低 ≥40 岁成年人患抑郁症的风险[7].

　　关于使用他汀类药物能否改善抑郁症患者预后，随机效应荟萃分析纳入满足以下条件的研究： 任何类型的他汀类药物与安慰剂相比的随机对照试验，测得的抑郁症评分作为一个连续变量或二分类变量； 在 Medline、EMBase、PsycINFO、Cochrane 图书馆和计算机检索抑郁症、他汀类药物相关随机对照研究。由 2 位检索者独立评估纳入研究是否合格并提取数据，结果显示，他汀类药物治疗与安慰剂治疗相比能够明显减少抑郁症状 〔β= - 0. 11,95% CI （ - 0. 20, - 0. 02 ） ,P = 0. 02,I2= 0〕； 他汀类药物治疗也可以减少抑郁症的不良事件〔危险比 （ RR） = 0. 90,95% CI （ 0. 81,1. 00） ,P= 0. 05,I2= 0 〕，改善患者的抑郁症程度[8].Parsaik等[9]的荟萃分析也表明，使用他汀类药物患者患抑郁症的风 险 降 低 了 32% 〔OR = 0. 68,95% CI （ 0. 52,0. 89） 〕。

　　2. 2 对心血管疾病患者抑郁症的影响 既往研究表明，服用他汀类药物的心脏病患者比未服用者患抑郁症的风险降低[10].他汀类药物的使用能够降低冠状动脉疾病患者的总胆固醇水平，减少抑郁症状[11].为调查抑郁症和高脂血症的关系以及抑郁症的发病是否与高脂血症患者服用他汀类药物有关，从台湾全民健康保险研究资料库检索数据进行分析，以 2000-2002 年新诊断的无抑郁症病史的高脂血症患者 26 852 例为暴露组以及对照组 107 408 例，结果表明，高脂血症患者表现出抑郁症的高风险和合并症，如高血压、糖尿病和睡眠障碍。

　　服用他汀类药物的高脂血症患者比未服用他汀类药物的患者患抑郁症的风险降低，高脂血症增加了患抑郁症的风险，而服用他汀类药物可以降低患抑郁症的风险[12].

　　根据冠心病患者阶段服用药物的不同分为连续性服用他汀组、间断性服用他汀组以及未使用降脂药物组，观察 3 组焦虑、抑郁、敌对状态，结果提示，连续性服用他汀类药物能够使抑郁、焦虑、敌对水平呈现持续下降，且心理评分与血清总胆固醇水平无相关关系。心理障碍的发病可能与脑内免疫炎症及氧化应激有关，而他汀类药物对免疫炎症和氧化应激均有不同程度的预防和治疗作用，同时可增强抗氧化酶活性，减少自由基产生，抑制脂质过氧化反应，改善脑细胞血液循环，可能为改善冠心病患者心理状态的机制[13].对冠心病患者的前瞻性研究表明，使用他汀类药物能够降低冠心病患者随后患抑郁症的风险[14].研究以在旧金山湾区 12 个门诊就诊的 965 例冠心病患者为受试者，研究他汀类药物基线水平的使用 （ 2000-2002 年） 与随后的抑郁症之间的关系，结果表明，965 例患者中，629 例 （ 65%）使用他汀类药物。在基线水平，他汀类药物使用者比未使用者的患者健康问卷抑郁量表 （ PHQ）评分低〔（ 4. 8 ±0. 2） 分与 （ 5. 9 ±0. 3） 分，P < 0. 01〕。他汀类药物使用者比未使用者在基线水平 （ 17% 与 24%,P= 0. 02） 和随访期间 （ 28% 与 40% ,P = 0. 01） 患抑郁症 （ PHQ 评分≥10 分） 的概率低。在基线水平，无抑郁症的 776 例患者中，他汀类药物的使用能够降低后续发展为抑郁症概率的 48% 〔OR =0. 52,95% CI （ 0. 38,0. 73） ,P = 0. 01〕。在调整潜在的混杂变量后，使用他汀类药物仍然能够降低后续发展为抑郁症概率的 38%[14].

　　研究表明，他汀类药物的使用与有心脏事件患者患抑郁症风险下降有关[15].2005 年 6 月-2006 年 3 月从澳大利亚吉朗医院收集具有心脏事件的患者，对进行血管成形术、冠状动脉旁路移植术 （ n = 193） 的住院患者前瞻性随访 9 个月来评估抑郁症的发展，分别用结构化临床访谈数据以及医院用焦虑和抑郁量表收集出院后3 个月 （ T1） 及出院后 9 个月 （ T2） 的抑郁症数据。对临床、心理和人口混杂因素进行控制，采用 Logistic 回归模型对他汀类药物治疗与抑郁症的关系进行分析，结果表明，出院时，157 例 （ 81. 3%） 接受他汀类药物治疗； 调整可能的混杂因素后，在 T1 时，他汀类药物的使用具有保护作用，可降低抑郁症、轻微抑郁症或恶劣心境发生可能性的 69% 〔95% CI （ 0. 097,0. 972） ,P= 0. 045〕； 在 T2 时，他汀类药物的使用具有保护作用，能够降低抑郁症发生可能性的 79% 〔95% CI （ 0. 052,0. 876） ,P = 0. 032〕； 回归模型显示能够预测 T2 时的抑郁症得分，并能够解释 36. 3%的变异[15].

　　2. 3 对神经系统疾病患者抑郁症的影响 他汀类药物除了使冠心病患者获益外，对阿尔茨海默病、脑卒中、黄斑变性等患者也有益处[16 -17].

　　研究将 40 例腔隙性脑梗死患者随机分为对照组和试验组，对照组采用阿司匹林、尼莫地平、血塞通、奥拉西坦等药物治疗，试验组在对照组基础上加用瑞舒伐他汀，治疗前及治疗 4 周后评价两组抑郁症程度，结果表明，对照组及试验组治疗前后抑郁症程度均有差异，且两组治疗后对比有差异。瑞舒伐他汀在常规治疗降低抑郁症评分的基础上，能够进一步降低抑郁症评分[18].

　　而卓贤进等[19]将脑梗死患者分为 3 组，阿托伐他汀强化降脂组、标准降脂组、无降脂组，分析治疗前及随访3 个月后汉密顿抑郁量表 （ HAMD） 评分的变化，结果表明，阿托伐他汀强化降脂组、标准降脂组患者治疗前后 HAMD 评分无差异，治疗 3 个月后，女性 HAMD 评分高于男性，但组间阿托伐他汀剂量、血脂水平无差异。

　　对脑卒中患者的随访研究表明，他汀类药物的使用能够降低后续患抑郁症的风险[20].研究对 423 例患者在脑卒中 2 周后进行评价，对其中 288 例 （ 68%） 患者进行 1 年随访。423 例患者中 251 例 （ 59%） 使用他汀类药物，他汀类药物的使用与脑卒中后抑郁症 （ PSD）不相关，但能减少患 PSD 的风险，他汀类药物使用者随访 1 年的抑郁症评分较低，他汀类药物的使用与脑卒中后 1 年患抑郁症的风险降低相关[20].

　　以台湾纵向健康保险数据库 2000 年确定的 11 218例首次急性住院的脑卒中患者为受试者，单独随访每例患者 1 年，以确定这些患者后续是否被诊断出患有抑郁症，结果发现，随访 1 年期间，每 100 例脑卒中他汀类药物使用者和未使用者抑郁症的发生率分别为 5. 52%〔95% CI （ 4. 70%,6. 43%） 〕 和 3. 46% 〔95% CI（ 3. 08%,3. 88%） 〕； COX 比例风险回归分析显示，随访 1 年期间，他汀类药物使用者相比未使用者患抑郁症调整后的 HR = 1. 59; 进一步发现，脑卒中患者定期他汀类药物使用者相比不规则他汀类药物使用者患抑郁症调整后的 HR = 1. 65; 然而，脑卒中患者他汀类药物未使用者相比不规则他汀类药物使用者未增加患抑郁症的风险[21].

　　3 抗抑郁症的机制

　　最近的报道表明，他汀类药物治疗与患抑郁症的风险降低有关[5],尽管潜在的抗抑郁症作用机制仍是未知的。有证据表明，在治疗抑郁症过程中，增加脑源性神经营养因子的活性起着重要的作用，神经系统中的脑源性神经营养因子前体蛋白水解，通过组织型纤溶酶原激活剂 （ tPA） - 纤溶酶途径能调节脑源性神经营养因子的作用，他汀类药物可以通过 tPA - 纤溶酶原途径增加脑源性神经营养因子达到抗抑郁症作用[22].炎症和炎性递质能够增加抑郁症的易感性，他汀类药物和阿司匹林的使用与患抑郁症的风险降低相关[23].

　　Isingrini 等[24]发现，抑郁症大鼠血凝素样氧化低密度脂蛋白受体 1 （ LOX - 1） 表达明显升高，内皮功能受损，阿托伐他汀可使其内皮功能得到改善。抑郁症可能通过损伤血管内皮功能导致动脉粥样硬化 （ AS） ,他汀类药物干预可保护抑郁症大鼠血管内皮，与未接受降脂治疗的高脂血症大鼠相比，接受他汀类药物治疗的大鼠患抑郁症的风险显着降低。

　　总之，血脂水平与抑郁症状存在一定的相关性，他汀类药物能够改善心理结局，在心血管系统及神经系统疾病患者中能够既降低血脂水平，又能改善抑郁症状，降低抑郁症的发生率。由于心血管疾病的长期影响，多数患者会出现抑郁症，而抑郁症可增加整个群体和冠状动脉疾病患者心血管疾病发作的危险，当他汀类药物的使用无法改善其抑郁症状时，则需要加用抗抑郁症药物，但已有研究表明抗抑郁症药物能够加重颈部 AS[25],增加患心血管疾病的风险[26],因此在治疗 PSD 时应该评估其是否获益，选择抗抑郁症药物时应选择对斑块影响小的药物，且不能与他汀类药物发生配伍禁忌，在心血管疾病与抑郁症合并时选择哪种他汀类药物及抗抑郁症药物成为未来研究努力的方向。