第 2 章 综 述
缺血性脑血管病二级预防中的抗血小板治疗无论是在城镇或乡村，脑血管病在中国已经是造成致残和致死的主要疾病 。 每 年 大 约 有 1500000–2000000 例 新 发 卒 中 发 生 ， 其 发 生 率 为116–219/100000 每年[5]。2012 年的中国卫生统计年鉴显示，脑血管病的年死亡专率约为 130/100000，在所有疾病中排 2-3 位，在县级医院甚至超过心脏病，仅次于恶性肿瘤。在人口老龄化和生活方式改变等背景下，卒中的发生率必然不会轻易减少。卒中的高致死率和高致残率给社会和家庭带来了很大的负担。而缺血性脑卒中是卒中的一个最常见的类型，占卒中总数的70-80%[6]。而且，发生缺血性脑卒中的患者有相当一部分会复发。因此，在控制高血压、糖尿病、吸烟等卒中危险因素的同时，如何更加有效的预防卒中复发，是一个有意义且重要的课题。在卒中的二级预防中，应用抗栓药物预防卒中早已经成为共识。
血小板的粘附、活化及聚集在缺血性卒中的发生中占有重要的作用。循证医学证据表明，应用抗血小板药物可使缺血性卒中患者复合血管事件（非致死性心梗、非致死性卒中及血管性死亡）的发生率降低 22%[7, 8]。抗血小板药物主要有环氧化酶抑制剂（阿司匹林）、ADP 受体拮抗剂（普拉格雷、氯吡格雷、噻氯匹定）、磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑、双嘧达莫）、血小板 GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂（阿昔单抗）等。现就常见的抗血小板药物的作用机制及其在缺血性卒中和 TIA 的二级预防中的应用做一综述。
2.1 阿司匹林
阿司匹林是最早应用于临床并且应用最为广泛的一种抗血小板药物。其抗血栓效应主要是通过不可逆的抑制血小板的环氧化酶-1（COX-1）实现的。在血小板内，COX-1 作为一种酶，可催化花生四烯酸转变成不稳定的前列腺素，并最终转变为血栓素 A2（TXA2）。而阿司匹林可以进入血小板的内部，使 COX-1上的位于第 530 位的丝氨酸残基发生乙酰化，从而使 COX-1 的活性中心受到破坏，导致 TXA2的合成发生显着减少[9, 10]。TXA2是一种血小板凝集剂和血管收缩剂。因此，阿司匹林最终通过减少 TXA2的合成而发挥抗血小板作用。因血小板内不存在细胞核，不能合成新的 COX-1，因此阿司匹林的抗血小板作用在一定程度上是持久且不可逆的[11]。
1994 年，抗血小板试验协作组发表了一篇关于长期应用阿司匹林对各类人群缺血事件预防效果的大型的 meta 分析[7]，结果显示，对于高危患者（既往卒中史或心梗史等），长期的应用阿司匹林可使复合血管事件（卒中、心梗及血管性死亡）的发生率降低 25%（2675/22471 vs. 3422/22548），而低（＜160mg）、中(160-325mg)、高(500-1500mg)剂量阿司匹林分别可使复合血管事件发生率降低 26%、28%、21%。可见，阿司匹林对缺血性血管病的效果确切，且中等剂量范围内（75-325mg）的阿司匹林的效果相似，甚至反而比高剂量的阿司匹林的效果好。2002 年，抗栓试验协助组发表的更大的一项 meta 分析[8]
再次证明，阿司匹林治疗可使高危患者复合血管事件的发生率降低 23%（3829/29652 vs. 4764/29743；12.9% vs. 16.0%）。各剂量范围（＜75mg、75-150mg、160-325mg、500-1500mg）阿司匹林降低的复合血管事件发生率分别为 13%（P＞0.05）、32%（P＜0.05）、26%（P＜0.05）、19%（P＜0.05）。文中最后指出，75-150mg 的阿司匹林与更高剂量的阿司匹林一样有效，但小于75mg 的阿司匹林的效果不确切。同时需要注意的时，应用更高剂量的阿司匹林的出血风险也相应增加。另外，新的一项 meta 分析表明[12]，阿司匹林可以使既往缺血性卒中或 TIA 患者的年复合血管事件发生率降低 15.9%。
2.2 三氟柳
三氟柳是化学结构类似于阿司匹林的抗血小板凝集剂，但其并不是阿司匹林的衍生物。该药为上世纪 70 年代由西班牙公司开发上市，1999 年列入英国药典，在我国尚未上市。三氟柳的抗血小板效应是通过多种途径完成的。
首先，与阿司匹林相同，三氟柳可不可逆的抑制血小板的 COX，阻断血栓素的生成，但是与阿司匹林不同的是，三氟柳抑制内皮细胞内 COX 的效应很微弱[13]。其次，在体外试验中，三氟柳及其代谢产物（2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸）均可抑制血小板磷酸二酯酶，增加血管内皮细胞和血小板内的 cAMP 的含量，以加强其抗血小板效应[14]。与阿司匹林不同，三氟柳不延长出血时间[15]。
一项纳入 4 项临床随机对照试验的考克兰系统评价得出，在既往缺血性脑卒中或 TIA 患者中，三氟柳组（13.4%）复合血管事件的发生率与阿司匹林组（13.7%）无显着差别。但阿司匹林组无论小出血或大出血的发生率均显着高于三氟柳组，虽然三氟柳组非出血的消化道不良反应多于阿司匹林组。
2008 年的欧洲卒中指南也由此指出，在缺血性卒中及 TIA 的二级预防中，三氟柳有着与阿司匹林相似的效果，同时有比阿司匹林更少的不良反应[16]。另外，三氟柳在心血管等疾病中也表现出了类似的效应。
2.3 双嘧达莫
1951 年，Fischer 和 Roch 共同报道了一种带有两个嘧啶环的新的化合物。而双嘧达莫作为其一种衍生物，随后开始出现于药理研究和临床试验中。早期关于其研究主要集中在心血管方面，当时的研究表明双嘧达莫可增加冠脉血流量并抑制冠心病患者的血小板凝集。双嘧达莫可抑制磷酸二酯酶，进而使血小板内 cAMP 的水平升高，同时双嘧达莫还能抑制腺苷的摄取，从而使血小板腺苷环化酶激活，使 cAMP 浓度升高，而血小板的凝集可被升高的 cAMP所抑制。
早期的关于双嘧达莫应用于卒中患者二级预防的随机对照研究因为样本量少（n=169），并未显示出双嘧达莫优于安慰剂[17]。1996 年的欧洲卒中预防研究 2[18]显示，与安慰剂相比，双嘧达莫使卒中或 TIA 患者卒中复发风险降低 15.9%（P＜0.05），阿司匹林可使卒中或 TIA 患者卒中复发风险降低 17.6%（P＜0.05），阿司匹林加双嘧达莫可使卒中或 TIA 患者卒中复发风险降低29.6%（P＜0.05）。后来的两项 meta 分析均表明[19, 20]，阿司匹林加双嘧达莫对卒中或 TIA 患者的二级预防效果均优于单用阿司匹林，且耐受性好，与单独应用阿司匹林相比，不增加出血事件的发生[19]。因此双嘧达莫与低剂量阿司匹林联合应用的方案被现有指南所推荐。
2.4 氯吡格雷
氯吡格雷是较噻氯匹定新的噻吩并吡啶衍生物。化学结构与噻氯匹定相似。其在动物血栓模型中的效果优于噻氯匹定。在动物模型中，氯吡格雷可抑制动脉和静脉血栓形成，同时还可有抗动脉粥样硬化的效应[20]。氯吡格雷通过选择性且不可逆性的抑制 ADP 与血小板上 ADP 受体结合，从而影响GpIIb-IIIa 受体复合物的活化，而 GpIIb-IIIa 受体复合物是血小板表面主要的纤维蛋白原受体。
CAPRIE 研究[21]将 19185 例缺血性卒中、心梗或周围动脉粥样硬化疾病的患者随机分为氯吡格雷组（75mg/天）和阿司匹林组（325mg/天），平均随访时间 1.91 年，意向性分析结果显示，氯吡格雷组缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的发生率比阿司匹林组低 8.7%（p=0.043），且其安全性与 325mg的阿司匹林相似。PRoFESS 研究[22]将 20332 例缺血性卒中患者随机分为阿司匹林加双嘧达莫组和氯吡格雷组，随访时间为平均 2.5 年，结果表明，阿司匹林加双嘧达莫组（9.0%）与氯吡格雷组（8.8%）卒中再发率无显着差别，双抗组大出血的发生率及颅内出血的发生率均显着高于氯吡格雷组，但两组大出血或再发卒中的净风险没有显着的差别（11.7% vs. 11.4%）。MATCH 研究[23]将7599例新近发生缺血性卒中或TIA的患者随机分为阿司匹林加氯吡格雷组和氯吡格雷加安慰剂组，治疗和随访时间为 18 个月，主要终点指标为缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡或因缺血事件住院的复合事件，结果表明，双抗组终点事件的发生率（15.7%）与单用氯吡格雷组无显着性差别（16.7%），且双抗组危及生命的出血（2.6% vs. 1.3%）和大出血(1.9% vs. 0.6%)的发生率均显着高于单用氯吡格雷组(P＜0.0001),另外，从其颅内出血的Kaplan-Meier 曲线可以看出，两组的颅内出血发生率从 3 个月后开始产生差异。
2.5 噻氯匹定
噻氯匹定的抗血小板机制与氯吡格雷相似。1989 年的 TASS 研究即表明，与阿司匹林相比，噻氯匹定可使卒中或 TIA 患者 3 年的卒中复发率多降低21%，但是即使阿司匹林的剂量是 1300mg 每天，噻氯匹定的不良反应仍显着高于阿司匹林，其主要不良反应为腹泻（20%）和皮疹（14%），同时也有严重的但是可逆的粒细胞减少的发生（0.9%），两组出血的发生率无差别。2009年发表的在日本进行的两项包括 1921 例患者的随机对照研究的结果表明，氯吡格雷组（2.6%）和噻氯匹定（2.5%）组缺血性卒中、心梗或血管性死亡的发生率无显着差别，但氯吡格雷的安全性明显优于噻氯匹定，噻氯匹定组（25.6%）肝功能异常的发生率几乎是氯吡格雷组（13.4%）的两倍。因噻氯匹定的效果和氯吡格雷相似，但安全性明显较氯吡格雷差，因此现基本不再应用。
2.6 西洛他唑
西洛他唑是一种磷酸二酯酶 3 抑制剂，可通过抑制磷酸二酯酶增加 cAMP的含量，并进而抑制血小板聚集[24]。2000 年的西洛他唑卒中预防研究表明[25]，与安慰剂相比，西洛他唑可使卒中患者缺血性卒中复发风险降低 42.3%，且除了头痛和心悸外，几乎没有严重的不良反应。2013 年发表的一项包括 4 项随机对照研究 3917 例患者的 meta 分析表明[26]，与阿司匹林相比，西洛他唑可使缺血性卒中患者脑梗死的再发率多降低 19.2%，使卒中、心梗或血管性死亡的复合血管事件发生率多降低 28.7%，同时其出血性卒中及所有部位出血的发生率均显着低于阿司匹林。因此，西洛他唑有望成为比阿司匹林更加有效且更加安全的卒中抗血小板预防的药物。但是其过高的价格及头痛、心悸等不良反应限制了其在临床上的广泛应用。并且现有的研究局限于亚洲人群。
2.7 小结
总之，阿司匹林、阿司匹林加双嘧达莫、氯吡格雷、三氟柳及西洛他唑均可用于卒中或 TIA 患者的二级预防。阿司匹林加氯吡格雷的双抗治疗因增加出血风险，因此不建议一般缺血性卒中患者的长期应用。在效果上，阿司匹林加双嘧达莫及西洛他唑均优于阿司匹林。在出血风险上，三氟柳及西洛他唑的出血风险均显着低于阿司匹林。除了 PRoFESS 研究外，目前尚没有其他的阿司匹林加双嘧达莫、氯吡格雷、三氟柳及西洛他唑之间任何两两直接对比的系统的卒中预防的研究。具体应用应该结合患者的经济情况、个人倾向及耐受性等综合考虑。
