摘 要： 硫唑嘌呤作为临床常用的免疫抑制剂在自身免疫及炎症相关性皮肤病的治疗中有重要地位。硫唑嘌呤主要通过产生嘌呤类似物干扰核苷酸利用，影响细胞分化发挥作用。硫唑嘌呤的不良反应主要包括血液学毒性、肝毒性、胃肠道反应、感染等。本文将从硫唑嘌呤的药物代谢机制、皮肤科的应用、不良反应及预防方面进行综述。
关键词 : 硫唑嘌呤;皮肤科;应用;不良反应;
Abstract： As a widely used immunosuppressant, azathioprine(AZA) plays an important role in the treatment of autoimmune and inflammatory skin diseases. AZA can interfere with nucleotide utilization and affect cell differentiation by producing purine analogues. The common adverse reactions of AZA include hematological toxicity, hepatotoxicity, gastrointestinal reaction and infection et al. We review the pharmacokinetics and metabolism, dermatology application, adverse reactions and prophylactic measures of AZA in this paper.
Keyword： azathioprine; dermatology; application; adverse reaction;
硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)作为皮肤科常用的免疫抑制剂应用已近60年。AZA是6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)的前体药物，进入体内后首先转化为6-MP,经代谢产生嘌呤类似物干扰核苷酸利用，影响细胞分化从而发挥细胞毒性免疫抑制作用。AZA相关的不良反应主要有血液学毒性、肝毒性、胃肠道反应等，其中特别是血液学毒性严重限制了AZA在临床的应用。本文就AZA的药物代谢及作用机制、皮肤科的应用、不良反应及预防综述如下。
1、 AZA的药代动力学及作用机制
1.1 、药代动力学
AZA进入体内后约88%迅速经过消化道吸收且不透过血脑屏障，约12%通过胃肠道排出。吸收后的AZA在体内被广泛代谢，只有约2%左右的AZA以未发生变化的形式通过尿液排泄。AZA的代谢相当复杂，涉及多种酶的介导。首先AZA在体内被普遍存在的巯基化合物迅速的非酶裂解转化为6-MP。随后，6-MP在体内经历三种相互竞争的酶代谢过程：①在次黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)作用下转化为非活性产物6-硫尿酸(6-thiouric acid, 6-TUA); ②在巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase, TPMT)作用下转化为非活性产物6-甲基巯嘌呤(6-methylmercaptopurine, 6-MMP);③在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HGPRT)的作用下转化为6-巯基次黄嘌呤核苷单磷酸(6-thio-inosine monophosphate, 6-TIMP),再经次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH)和鸟嘌呤核苷单磷酸合成酶(guanosine monophosphate synthetase, GMPS)的作用下转化成6-硫鸟嘌呤核苷单磷酸(6-thioguanosine monophosphate, 6-TGMP),6-TGMP在磷酸激酶作用下转化为6-硫鸟嘌呤核苷二磷酸(6-thioguanosine diphosphate, 6-TGDP)和6-硫鸟嘌呤核苷三磷酸(6-thioguanosine triphosphate, 6-TGTP)[1,2]。
1.2、 作用机理
6-TGMP、6-TGDP、6-TGTP统称为6-TGNs, 6-TGNs是巯嘌呤类药物发挥生物学作用的有效活性产物，其中又以6-TGDP 和 6-TGTP 为产生药理活性的主要来源。6-TGNs可与细胞内DNA及RNA结合，通过影响胞核内碱基错配修复过程，起到干扰细胞增殖(尤其是细胞增殖周期中的S期)的毒性作用，同时因为AZA的代谢产物可干扰淋巴细胞的核酸嘌呤代谢，故可在淋巴细胞受抗原激活时抑制其增殖，从而下调T/B细胞功能起到免疫抑制的效果[3]。此外，AZA经代谢生成的6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine, 6-TG)可抑制T细胞表达TRAIL,TNFRS7,α4-integrin等炎症相关标记物，减轻T细胞所诱发的炎症反应[4]。AZA血清峰值水平大约发生在摄入后2h, 自身及其所有活性代谢产物的半衰期约为5h[5]。
2 、AZA在皮肤科的应用
AZA在皮肤科主要用于自身免疫大疱性皮肤病，结缔组织病如系统性红斑狼疮(system lupus erythematosus, SLE)、皮肌炎(dermatomyositis, DM)、多发性肌炎(polymyositis, PM)的治疗，也有研究将AZA用于湿疹性皮肤病如特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)、血管炎、慢性光化性皮炎以及银屑病等疾病的治疗后取得了良好的效果。
2.1、 自身免疫大疱性皮肤病
目前治疗寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris, PV)和大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)的指南中，AZA均为二线治疗药物当中的首选免疫抑制剂[6,7]。由于观察到AZA起明显作用需要一个较长的潜伏期(6周)[8],所以AZA常常不单独用于治疗这类疾病，推荐与糖皮质激素联用以期减少激素剂量，从而减轻激素相关的药物不良反应。
一项随机对照试验比较了泼尼松龙联合AZA与单用泼尼松龙治疗PV的效果，结果显示在长达1年的治疗时间里两组在疾病活动指数(disease activity index, DAI)及激素用量方面无明显差异，然而亚组分析显示在最后3个月AZA组的DAI低于单用激素组。另一项随机对照实验比较了泼尼松龙分别联合AZA及他克莫司治疗效果及不良反应的差异，结果显示两组在防止新发水疱出现及泼尼松龙减量所需时间无明显差异，但AZA组发生严重不良反应高于他克莫司组[9]。有前瞻性研究比较了AZA与环磷酰胺(cyclophosphamide, CYC)联合泼尼松龙治疗PV的疗效，结果显示虽然AZA起效较CYC慢，但二者皮损控制效果相同[10]。
AZA于1971年被Greaves等[11]首次用于治疗BP,10例BP患者中有8例在使用2.5mg/kg·d的AZA时不再需要泼尼松维持治疗。一项多中心的随机对照试验比较了甲泼尼龙分别联合AZA与氨苯砜的治疗效果，结果表明两种方案均能有效降低BP患者1年内的死亡率，但氨苯砜组激素累积使用剂量更少[12]。有关AZA治疗BP的疗效是否优于单用糖皮质激素目前尚无足够的临床研究证据。
2.2、 结缔组织病
2.2.1 、系统性红斑狼疮(system lupus erythematosus, SLE)
AZA是治疗SLE常用免疫抑制剂之一。 有meta分析报道了CYC联合AZA治疗狼疮性肾炎相比标准剂量或大剂量糖皮质激素能够显着降低患者发生终末期肾脏疾病的风险[13]。已有研究报道AZA可用于妊娠的SLE患者[14]。一项关于AZA与MMF交替维持治疗SLE的研究报道了AZA替代MMF治疗的主要原因即是患者使用MMF过程中出现不良反应或妊娠，而MMF替代AZA的原因是AZA治疗失败，特别是当患者合并肾脏受累或加重时[15]。 有关AZA治疗皮肤型红斑狼疮，仅有病例报道表明其有效[16,17,18]。
2.2.2、 皮肌炎及多发性肌炎
在皮肌炎(dermatomyositis, DM)及多发性肌炎(polymyositis, PM)中，AZA为二线治疗药物。有研究报道AZA对于一半以上的DM或PM患者有效[19]。对于青少年DM,当需要糖皮质激素的替代药物时，AZA也有肯定的疗效。一项随机对照试验比较了口服甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)联合AZA与静脉注射MTX治疗难治性肌炎患者的疗效，结果表明MTX联合AZA组的疗效优于单用MTX组[20]。另一项回顾性研究比较了MTX与AZA治疗63例成人特发性炎症性肌病患者的效果，结果表明MTX与AZA均能够改善患者肌力和降低患者血清肌酸激酶浓度，并且MTX降低肌酶的效果更显着[21]。
2.3、 湿疹性皮肤病
AZA能够有效控制泛发性湿疹及瘙痒，用于治疗AD、手湿疹、成人湿疹、接触性皮炎均有文献报道。对于AD,尽管AZA不是首选药物，但是已有随机对照试验表明系统使用AZA治疗AD具有肯定的疗效。一项纳入42例严重AD患者的随机对照试验按照1∶1的比例接受AZA和MTX治疗，结果发现二组患者取得的疗效相当[22]。另有关于AZA治疗儿童AD的回顾性分析报道了48例患儿中有81%的患者治疗后病情得到明显改善[23]。
2.4、 血管炎性疾病
AZA治疗白塞病可减少糖皮质激素用量并预防复发。已有研究报道及早使用AZA治疗对患者长期预后可产生有利影响[24]。 一篇关于传统免疫抑制剂与生物制剂治疗白塞病相关葡萄膜炎疗效和安全性的系统评价认为生物制剂相比AZA或者CYC在减少视力丧失方面并无明显优势[25]。对于韦格纳肉芽肿，有前瞻性研究报道了AZA可替代MTX用于病情缓解后的维持治疗，二者有相似的疗效及安全性[26]。关于坏疽性脓皮病，有个案报道AZA联合英夫利昔单抗治疗后取得了良好效果[27]。
2.5、 其它
AZA治疗光化性皮肤病、银屑病、多形红斑、暴发性痤疮等也有一定疗效。有研究报道口服AZA对2/3的慢性光化性皮炎有中度疗效，并可用于难治性的患者[28,29,30]。AZA治疗银屑病的报道目前已经减少，一项纳入23例中重度银屑病患者的回顾性研究比较了英夫利昔单抗分别联合AZA与MTX的维持治疗效果，结果表明二种治疗方案均有效，且耐受性良好[31]。AZA治疗多形红斑[32,33]、暴发性痤疮[34]的报道多为个案或病案系列报道，治疗后皮损均得到改善。
3 、AZA的用药原则及安全性
3.1 、用药原则
TPMT是研究最多的与AZA所致不良反应相关的一种存在于胞浆中的酶。目前已经报道了至少70个TPMT等位基因，白种人中以TPMT*3A最为常见，包括中国在内的亚裔人群以TPMT*3C基因多态性常见[1]。亚洲人群中TPMT发生突变的频率明显低于欧美白种人(约3% vs 10%),然而有文献报道前者使用AZA治疗后骨髓抑制的发生率可高达30%[35],这表明仅用TPMT基因多态性并不能解释在亚洲人群中较高的血液学毒性的发生现象。2014年，Yang等[36]在韩国炎症性肠病患者中发现核苷二磷酸连接部分X型基元15(nucleoside diphophate-linked moiety X-type motif 15, NUDT15) 基因多态性与巯嘌呤类药物所致的白细胞减少密切相关，随后日本[37]、中国[38]也有了类似报道。国内有学者在皮肤界报道了一例携带NUDT15杂合突变的PV患者使用AZA后出现骨髓抑制[39]。因此，用药前进行TPMT/NUDT15活性检测是必要的。目前最新的关于巯嘌呤药物的使用指南推荐根据患者TPMT或NUDT15基因类型决定AZA用量，对于TPMT/NUDT15正常活性者推荐AZA从常规起始剂量(2～3mg/kg/日)开始，TPMT/NUDT15中间活性者需将起始剂量减少至常规剂量的30%～80%,并均需根据具体疾病治疗指南以及骨髓抑制程度调整剂量[40]。
3.2 、不良反应及预防措施
AZA相关不良反应包括血液学毒性、肝毒性、胃肠道反应、感染、皮疹和胰腺炎等， 另外长期使用还可能存在诱发肿瘤的风险。
3.2.1、 血液系统不良反应
AZA用药过程中最常见的不良反应就是血液学毒性(骨髓抑制),主要表现为白细胞和中性粒细胞减少、其次为血小板、血红蛋白减少。其中白细胞下降速度越快，预示骨髓抑制程度越重，且这种损害随着AZA使用时间的延长逐渐显现并可能加重。临床上建议在开始AZA用药之前进行TPMT/NUDT15基因检测，并定期监测血常规变化，及时调整药量，以此预防严重骨髓抑制的发生。
3.2.2 、肝脏毒性
肝脏毒性也是AZA的常见不良反应，有文献报道AZA致肝功能损害大多在用药后数月内发生。发病机制一般认为由于代谢产物在肝内蓄积后不能及时排出体外， 体内代谢功能受到干扰引起肝细胞脂肪变或由6-MMP、6-甲基巯嘌呤核糖核苷酸(6-methylmercaptopurine ribonucleotide, 6-MMPR)浓度升高触发所致[41,42]。AZA造成的肝功能损害与AZA使用剂量相关，减少或者停止使用AZA后部分患者的肝功能可恢复正常， 但是如果肝功能损害严重，即使停用AZA,也无法恢复， 并且还会伴随不良预后或导致死亡。临床上为避免严重肝损害的发生可通过定期检测患者的肝酶变化， 根据其变化及时调整用药方案实现。
3.2.3、 胃肠道反应
服用AZA可产生恶心、呕吐、厌食、腹泻等胃肠道反应，这些不良反应可能伴随AZA使用剂量增多而加重，出现轻度反应的患者通过调整剂量症状可能减轻或消失。对于出现严重胃肠道反应的患者应立即停药，因为这可能是患者出现巯嘌呤类药物严重不耐受或者超敏反应的表现。
3.2.4、 感染
AZA属于免疫抑制剂，主要通过抑制T淋巴细胞而影响免疫系统。使用AZA单独治疗或与其它药物(尤其是糖皮质激素)联合用药发挥免疫调节作用的同时会导致患者处于较高的免疫抑制状态，免疫监视功能降低，从而对病毒、真菌和细菌机会感染增加。骨髓抑制造成白细胞降低同样会引起感染机率增加。临床工作中应注意用药前的病原筛查，尤其是结核、乙肝等传染性疾病。对于老年或有基础疾病患者更应慎用。
3.2.5 、肿瘤
对于长期使用AZA治疗的患者发生恶性肿瘤的情况目前仍有争议。有研究表明，AZA可诱发直肠癌、皮肤癌、血液系统肿瘤等。有动物和体外研究表明长期使用AZA后，由于上述药物在代谢过程中产生的6-TGNs可与皮肤表皮角质层内DNA结合，导致细胞对UVA更为敏感。服药期间若长期暴露于UVA中，患者皮肤的UVA最小红斑量可降低[43],出现光敏反应，并由于药物的免疫抑制作用，可能增加患者罹患皮肤肿瘤的风险。另有一些研究报道使用AZA治疗患恶性肿瘤的风险并没有增加。
3.2.6 、其它不良反应
AZA引起的不良反应还包括发热、关节痛、皮疹、脱发、感觉异常、胰腺炎等。AZA引起的发热是一种相对少见的情况，可伴随瘙痒和皮疹出现，停药后体温均可恢复正常，文献报道AZA引起的发热多为药物源性发热。关节痛也大多发生服药早期，多见四肢大关节疼痛、肿胀、活动受限，原因认为可能是AZA介导的非特异性反应。国内外均有患者使用AZA后出现脱发的报道，多发生于用药1月内。脱发虽然不是一种危及生命的毒副作用，但在开始AZA治疗后出现迅速发展的大面积脱发被认为是预测发生严重骨髓毒性的一个有用迹象，NUDT15的纯合突变被认为是巯嘌呤所致脱发的一个单独的重要危险因素[44,45]。胰腺炎是AZA引起患者机体损伤的特殊不良反应，多发生在患有潜在胃肠道疾病的患者，发病机制认为与遗传易感个体在过敏反应或免疫反应中因释放了激活胰酶的物质如组胺、炎症渗出物等引起[46]。
4 、结语与展望
AZA通过产生嘌呤类似类似物抑制细胞增殖从而发挥免疫抑制作用，在皮肤科多种疾病中应用广泛。AZA可作为替代或者辅助减少糖皮质激素的药物。临床应用过程中，由于AZA相关的血液学毒性可导致使用人群发生骨髓抑制基础上继发致命性的感染，因此如何预测及处理这类情况是用药的关键。临床医生为了尽可能避免AZA相关不良反应的发生需在掌握好AZA使用适应症的基础上检测TPMT/NUDT15基因型，根据酶活性决定AZA起始剂量，通过定期监测的血常规及肝功能等变化等及时调整用药剂量，从而使AZA更好的发挥其治疗作用。
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