摘 要： 小汗腺汗孔癌(Eccrine porocarcinoma, EPC)是一种罕见的恶性皮肤肿瘤，但又是最常见的汗腺肿瘤，该疾病易复发，易转移。小汗腺汗孔癌主要以红色至紫色的无症状结节为临床表现，易误诊为鳞状细胞癌、Bowen病、脂溢性角化等，随着皮肤科相关辅助检查手段的进步，通过皮肤镜、免疫组化等也可以为鉴别该疾病提供新思路。我们回顾了有关小汗腺汗孔癌的相关国内外文献，现对小汗腺汗孔癌相关诊断、鉴别诊断、治疗的最新进展进行综述。
关键词 : 皮肤肿瘤,小汗腺汗孔高，
Abstract： Eccrine porocarcinoma(EPC) is a rare malignant skin tumor, but also the most common sweat gland tumor. Eccrine porocarcinoma is characterized by asymptomatic red to purple nodules, which are easily misdiagnosed as squamous cell carcinoma, Bowen disease, seborrheic keratosis, etc. With the progress of dermatology related auxiliary examination methods, dermoscopy, immunohistochemistry and so on can also provide a new way to identify the disease. We review the relevant domestic and foreign literature on eccrine porocarcinoma, and review the recent progress in the diagnosis, differential diagnosis and treatment of eccrine porocarcinoma.
Keyword： skin tumor; eccrine porocarcinoma;
小汗腺汗孔癌(eccrine porocarcinoma, EPC)又称恶性小汗腺汗孔瘤 ( malignant eccrine poroma, MEP)。EPC通常很少见，起源于外分泌汗腺的表皮内部分。它们占皮肤肿瘤的0.005%～0.01%,很少累及眼睑[1],但它是最常见的恶性汗腺肿瘤，约占小汗腺癌的一半。本病可一开始即为恶性，或发生于时间较长的良性肿瘤基础上，常见于老年女性，表现为疣状的斑块或息肉状，好发于肢体和头皮，肿瘤易出现溃疡、出血。常误诊为鳞状细胞癌、Bowen病、脂溢性角化或化脓性肉芽肿。肿瘤容易局部复发，或沿淋巴管扩展到周围及内脏转移，该病的死亡率是7%～11%[2]。1963年Pinkus和Mehregan首次将其描述为“亲表皮性小汗腺癌”,以反映其组织亲表皮性及类似Paget病样的扩散，1969年，Mishima和 Morioka提出了“小汗腺汗孔癌”这个词[3]。据报道，EPC发病率也在近几年上升。可能的诱发因素包括免疫抑制，暴露于杀虫剂或苯以及终身暴露于阳光下而没有足够的保护。这种疾病的罕见性值得进一步研究其病因、表现和管理标准。此外，该疾病转移的可能性高达31%,增加了研究这种罕见疾病的重要性[4]。
1、 发病机制
汗孔癌的发病机制尚未明确，但它与烧伤、创伤、放射治疗、长时间紫外线照射、免疫抑制、霍奇金病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、恶性贫血、人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)感染、结节病、乳腺外佩吉特病和色素性干皮病和恶性疾病有关。有时，一些汗孔癌可基于病程较长的良性小汗腺或顶泌汗孔瘤上发生。此外，也有报道汗孔癌是由先前存在的脂溢性角化病、皮脂腺痣和鲍恩病引起的[5]5]。汗孔癌是一种罕见的侵袭性汗腺肿瘤。到目前为止，关于这些肿瘤中与恶性进展相关的基因改变的数据有限。激活HRAS、PIK3CA和可能的EGFR突变可能是致癌的驱动因素，其中，HRAS突变也在汗孔瘤中被报道过。EWSR1重排已在单一的汗孔癌病例中被报道。影响RB1和TP53的突变经常出现在汗孔癌中，而在汗孔瘤中似乎不存在，这表明这些肿瘤抑制因子在汗腺肿瘤的恶性进展中发挥了作用。据报道，在不同的汗孔癌亚群中发生突变的其他肿瘤抑制基因包括CDKN2A、APC和PTEN[6]6]。
2、 临床表现
小汗腺汗孔癌起源于外分泌汗腺导管的表皮内部分，可以局限于表皮，也可以扩散到真皮。报道中，最常见的部位是下肢，也可见于足部、头颈部、躯干等，少见于上肢、外阴、甲床。女性稍多见于男性，平均年龄为60岁以上，临床表现通常是非特异性的，EPC可以是肿块或结节，斑块或溃疡，模仿多种不同的赘生物，患者临床上可能出现生长缓慢的红斑丘疹、斑块或结节，偶尔伴有出血、疼痛和瘙痒。这些病变通常没有临床特征，可能被误诊为基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮脂癌和化脓性肉芽肿大多数病例是新发的，生长缓慢或稳定数年。由于生长缓慢，而且病变通常是无症状的，从而导致了诊断的延误。据估计，30%到50%的小汗腺汗孔癌起源于小汗腺汗孔瘤。在这些病例中，肿瘤的特征是生长迅速、溃疡、出血或疼痛[1,7]1,7]。小汗腺汗孔癌最常见的转移部位是邻近淋巴结，其次是肺部。小汗腺汗孔癌是一种罕见的皮肤附属器恶性肿瘤，可能是新产生的，也可能是由先前存在的汗孔瘤引起的，具有一定的侵袭性。多达50%的患者经历扩散到局部淋巴结，而15%～30%的患者也发生远处转移，主要转移到肝、肺或中枢神经系统[1]1]。
3 、诊 断
3.1 、活组织病理检查
小汗腺汗孔癌的诊断主要依靠病理检查，组织病理学通常可见角化过度伴角化不全，棘层肥厚，瘤团局限于表皮或扩展至真皮，甚至大部分或整个肿瘤位于真皮内，与表皮分界明显。瘤细胞较棘细胞小，大小一致，呈立方形，胞质内含有不均匀分布的糖原，成空泡状。瘤体内往往无黑色素和黑色素细胞。瘤细胞由嗜伊红鳞状细胞样和基底样细胞组成，呈侵袭性生长，异型性明显，胞核大而深染、形状不规则，可形成瘤巨细胞。瘤团内片状瘤细胞坏死，广泛的透明细胞改变，也可见向汗腺分化的导管样结构。瘤细胞之间的细胞间桥接不明显。瘤细胞相互交织成宽带状上皮网，周边细胞不排列成栅栏状。瘤团细胞与周围正常角质形成细胞分界明显。部分真皮乳头层毛细血管扩张，真皮浅层致密淋巴细胞浸润。间质可见透明变，甚至可形成大囊肿。小汗腺汗孔癌常在小汗腺汗孔瘤的基本特征上表现出浸润性生长，细胞异型性增大，核分裂象增多，出现坏死等[8,9,10,11]8～11]。
3.2 、皮肤镜
在小汗腺汗孔癌中观察到的最常见的皮肤镜检查结果是可见多形的血管，主要由发夹状、线性-不规则状和点状血管组成。第二个最普遍的特征是可见圆形至椭圆形的粉白色无结构区和白色至粉红色晕的组合，使用皮肤镜检查可以将小汗腺汗孔癌与其他病变区分开，尽管这种技术的诊断准确性仍有待澄清。总之，当遇到呈圆形-椭圆形粉红色-白色结构区和白色-粉色晕圈组合的粉红色结节病变时，应考虑小汗腺汗孔癌[12]12]。2018年唐旭华等进行了小汗腺汗孔癌的皮肤镜下报道：可见中央非均质化的白色无结构区，表面弥漫分布的粗大的分支状血管，边缘淡褐色晕。皮肤镜下白色无结构区可能与弥漫的肿瘤细胞浸润及周围间质纤维增生有关，而表面弥漫分布的粗大的分支状血管与肿瘤团块与表皮间的血供丰富有关[13]13]。
3.3 、免疫组织化学
据报道，免疫组织化学染色上皮膜抗原(EMA)阳性，癌胚抗原(CEA)阴性，可提示小汗腺汗孔癌的诊断，但有报道认为CEA在大部分EPC中表达阴性。只在部分有分化良好的导管结构的EPC中呈阳性表达[7]7]。
小汗腺细胞没有单一的免疫组织化学标记，但是诊断组可以包括角蛋白、上皮细胞膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA),CD117、S100蛋白、平滑肌肌动蛋白(SMA)、p53、p63、钙蛋白、细胞角蛋白14和B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)。免疫组织化学标记物可用于鉴别表皮内恶性肿瘤的起源细胞，CK19可用于鉴别汗孔癌和Bowen病，CK5/8和CK7免疫组化染色阳性而CK10染色阴性可用于鉴别Paget病和汗孔癌。P16蛋白表达和视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白表达缺失已被报道为小汗腺汗孔癌的诊断特征。通过Ki-67和p53突变的表达可以区分良、恶性肿瘤[1,14]1,14]。
2019年Shen J等[12]12]进行了1例以Ki-67指数进行性升高为特征的汗孔癌的报道，强调了Ki-67指数进行性升高可预测头皮汗孔癌发生颅内转移的可能性较大。Ki-67通常在恶性软组织肿瘤中过表达，并且与肿瘤的发展、浸润、转移和预后有关。进而提示了通过观察Ki-67指数升高可预测其复发和转移。
3.4 、其他
一些研究发现，部分汗腺癌患者激素受体ER、PR、AR和HER-2呈阳性表达[12]12]。
4、 鉴别诊断
在皮肤附属器肿瘤中，小汗腺汗孔癌表现为无症状的红色或紫色结节，可形成溃疡并浸润，从而引起疼痛。因为小汗腺汗孔癌相对来说是罕见的，它可以被误诊为小汗腺汗孔瘤，鳞状细胞癌，基底细胞癌，化脓性肉芽肿，无色素性黑色素瘤，脂溢性角化病，鲍温病，Paget病等。小汗腺汗孔癌的组织病理特点包括：(1)肿瘤灶可原发亦可继发于汗孔瘤处及其邻近，瘤体局限于表皮也可蔓延至真皮；(2)恶变区瘤细胞巢大部分由不典型性嗜伊红鳞状细胞样细胞和基底样细胞组成，以前者为多；(3)瘤细胞核大、深染，可多核或形成瘤巨细胞，病理性核分裂象多见；(4)广泛的透明细胞改变；(5)瘤巢内可见充分发育的导管及正在形成导管的空泡化细胞[7]7]。
4.1 、小汗腺汗孔瘤
汗孔瘤是指有“汗孔样”或终末导管分化的一组良性皮肤附属器肿瘤，既可以是小汗腺来源，也可以是顶泌汗腺来源。表现为单发或多发的丘疹、斑块或结节，容易出现溃疡和出血。汗孔瘤的组织病理特点为肿瘤细胞呈立方形基底细胞样，形态单一，从表皮向真皮内广泛增生，境界清楚，有细胞间桥，周边细胞不呈栅栏状分布[15,16]15、16]。
4.2、 鳞状细胞癌
早期表现为浸润性硬斑，可发展为结节或疣状皮损。鳞状细胞癌的病理可见已分化的鳞状细胞胞体较大，呈多边形或不规则形，胞质丰富，导管分化和管腔形成Bowens病很少表现为表皮内巢状改变，有非典型性和角化不良细胞，且无明显的导管分化[17]17]。
4.3 、基底细胞癌
皮损早期表现为灰白色或蜡样小结节，后表现为缓慢扩大的溃疡周边绕以珍珠样隆起边缘。基底细胞癌可见细胞不典型性及核分裂，无细胞间桥，肿瘤团块周围细胞呈栅栏状排列，肿瘤团块与周围基质之间可见收缩间隙，不含或很少含糖原[18]18]。基底细胞癌的细胞学特征是可见紧密的小圆至椭圆形细胞簇，细胞边界不清，细胞质最少，核质比高，细胞核呈椭圆形至梭形，核仁不明显[19]19]。与小汗腺汗孔癌鉴别时应注意前者没有汗孔、汗腺导管样分化[14]14]。
4.4、 无色素性黑色素瘤
黑素瘤是真、表皮交界处黑素细胞来源的恶性肿瘤，缺乏黑素的黑素瘤称为无色素性黑素瘤，是黑素瘤的一种少见亚型[20]20]。皮损可表现为肤色或粉红色斑片、丘疹、结节或无痛性溃疡等，呈单个或簇集分布 ,部分皮损表面有结痂或少许鳞屑附着，生长迅速，容易发生转移。组织病理表现变异大且细胞形态变化多样，肿瘤细胞可由上皮样细胞、梭形细胞、小痣样细胞、浆细胞样细胞和印戒样细胞等组成，细胞可排列成束状、漩涡状、巢状、乳头状和腺泡状等。免疫组化往往有助于确定诊断，常用标志物有S-100蛋白、HMB-45和Melan-A等。因S-100蛋白除表达于黑素细胞外，亦可表达于神经组织和树突状细胞，其敏感性虽高，但特异性较低，而HMB-45虽然特异性较高，但敏感性较低，有可能呈假阴性反应，因此临床上常同时联合应用上述标志物以便综合判断[21]21]。
4.5 、化脓性肉芽肿
化脓性肉芽肿又称毛细血管扩张性肉芽肿， 并非肿瘤， 是感染性肉芽增生， 突起、出血、坏死、结痂叠加在一起的赘生物。均一红色区域和衣领征是化脓性肉芽肿最常见的皮肤镜下结构。衣领征对应的病理改变是小汗腺导管和毛囊漏斗部的上皮细胞增生[22]22]。
5 、治疗与预后
对于小汗腺汗孔癌的治疗，手术切除是主要的治疗方法，可能包括电灼、简单切除、手术切缘阴性的广泛局部切除、莫氏显微外科手术和截肢[23]23]。但是如果手术边缘不能清除，或者患者不能接受手术，放射治疗可能是一种选择，在低分化的小汗腺孔癌中，有50%的病例报告有淋巴结受累，对于预后较差的肿瘤，建议进行前哨淋巴结活检。目前还没有足够的化疗或药物治疗来治疗小汗腺汗孔癌。已有报道顺铂、博莱霉素、甲氨蝶呤、阿霉素、异维甲酸和α-干扰素等化疗有部分或较小的反应，多西紫杉醇作为单药已用于治疗转移性小汗腺孔癌[7,14]7,14]。
小汗腺汗孔癌是一种罕见的恶性肿瘤，主要累及老年患者。大约20%的汗腺癌转移到局部淋巴结，死亡率为67%,而远处转移发生在大约10%的患者身上。术后局部复发率在11%～20%之间[24]24]。该疾病确诊后应尽早将病灶完全手术切除，预后较差与淋巴血管侵犯、多发性区域性皮肤转移、高倍视野每个病灶有14个以上的核分裂和肿瘤深度超过7 mm有关[25]25]。
小汗腺汗孔癌通常建议广泛局部切除和区域淋巴结清扫，尤其是对于切除的完整性有疑问时。当出现转移和复发时，进行化疗和放疗是非常必要的。
6 、讨 论
小汗腺汗孔瘤和小汗腺汗孔癌都起源于小汗腺的上皮内部分。最常见的临床表现是红色至紫色的无症状结节，伴有疣状表皮改变和/或溃疡。小汗腺汗孔癌也可由良性小汗腺汗孔瘤的恶性转化发展而来，近几年已有一些小汗腺汗孔瘤与小汗腺汗孔癌相关基因的研究报道，从而提供了一些新的治疗方向与思路。
2019年Sekine S等进行了小汗腺汗孔瘤及小汗腺汗孔癌中YAP1融合的研究，由于YAP1融合体对皮肤肿瘤中的小汗腺汗孔瘤和小汗腺汗孔癌具有特异性，因此对其蛋白产物的检测将具有直接的诊断应用。此外，小汗腺汗孔癌中复发的YAP1融合体的鉴定表明YAP1/ TEAD依赖性转录是对抗这种罕见恶性肿瘤的潜在治疗靶点[26]26]。
小汗腺汗孔癌的发病机制还未明确，由于该疾病本身的罕见性或者由于临床医生对于该疾病的认识尚浅，从而导致误诊为其他疾病，临床医生在诊断疾病时，应注意与小汗腺汗孔癌的鉴别。目前还需要大量的样本以及前瞻性实验来进行该疾病的相关机制以及相关基因研究，皮肤镜的进一步发展有望成为小汗腺汗孔癌诊断的重要辅助检查，或者说可以作为该疾病初步筛查的一个手段。小汗腺汗孔癌治疗与预后的关键就在早发现及早诊断，早期行手术治疗的患者大多数都恢复良好，复发也相对较少，目前治疗小汗腺汗孔癌的相关化疗药物研究也层出不穷，期待针对该疾病的靶向药物的研发。
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