镇肝熄风汤治疗糖尿病合并中风的疗效观察
时间：2017-06-20 来源：中国实验方剂学杂志 作者：解晓静,邢兆宏,朱宏勋 本文字数：6359字 [摘要] 目的： 观察镇肝熄风汤对糖尿病合并脑梗死急性期患者白细胞介素-6（ IL-6） 和肿瘤坏死因子-α（ TNF-α） 的影响及机制。方法： 糖尿病合并脑梗死发病 72 h 内的 80 例患者，随机分为治疗组和对照组，各 40 例。治疗组在对照组治疗的基础上，口服中药镇肝熄风汤。治疗前后第7,14 天观察两组中医证候积分、美国国立卫生研究院卒中量表（ NIHSS） 评分及IL-6,TNF-α 水平。结果： 治疗后治疗组中医症状的改善优于对照组（ P < 0. 05） .治疗组 NIHSS 评分低于对照组（ P < 0. 05） .两组患者治疗后 7 d IL-6,TNF-α 的水平均降低，治疗组明显低于对照组（ P <0. 05） ; 治疗后 14 d 两组 IL-6,TNF-α 水平无明显差异。结论： 镇肝熄风汤能够显着改善糖尿病合并脑梗死急性期患者的中医症状及神经功能缺损情况，减轻急性脑梗死的炎性反应。
[关键词] 糖尿病； 脑梗死； 镇肝熄风汤； 白细胞介素-6; 肿瘤坏死因子-α。
糖尿病是缺血性脑血管病的独立危险因素，既往研究表明，糖尿病可使卒中的危险增加 1. 8 ~ 6倍，是糖尿病患者致死致残的重要原因之一[1].与非糖尿病比较，糖尿病并发脑血管病的脑损害程度更严重，预后更差，是严重危及糖尿病患者生命和生活质量的疾病。近年来中药治疗糖尿病合并脑梗死的临床研究中药汤剂有复元醒脑汤[2],活血化瘀方[3],降糖通脑汤[4],益气活血汤[5],镇肝熄风汤[6],益消复瘫汤[7]等，研究显示以上中药配合常规西药治疗比单纯西药治疗更加安全有效。具有镇肝熄风、滋阴潜阳作用的镇肝熄风汤亦广泛应用于阴虚风动型脑梗死的临床治疗中[8-9],取得了很好的临床疗效。有研究显示糖尿病并发脑血管病与非糖尿病的脑血管病有着不同的中医证候演变规律，在发病初期阴虚阳亢、风证占主导地位，主要证候为阴虚风动[10].因此本课题在科室多年辨证治疗脑血管病的临床基础上，针对此证型患者选用镇肝熄风汤进行治疗，并将白细胞介素-6（ IL-6） 和肿瘤坏死因子-α（ TNF-α） 作为客观的量化指标，探讨镇肝熄风汤可能的作用机制。镇肝熄风汤出自清代着名医家张锡纯所着《医学衷中参西录》，是治疗中风的经典方剂。本研究对治疗前后不同时点的中医证候、美国国立卫生研究院卒中量表（ NIHSS） ,IL-6,TNF-α 进行观察，综合评价其临床疗效，探讨其机制。
1 资料与方法。
1. 1 一般资料 选择 2012 年 11 月-2015 年 12 月符合纳入标准的首都医科大学附属北京朝阳医院住院患者，共 85 例。根据随机数字表法将入选病例随机分为对照组与治疗组。治疗过程中未发生不良反应。对照组 42 例，2 例病例入选后出现神智障碍终止研究，有效病例 40 例，其中男 24 例，女 16 例，年龄（ 62. 36 ± 5. 27） 岁，糖尿病病程（ 10. 12 ± 2. 05）年，脑梗死平均病程（ 32. 45 ± 7. 68） h,其中基底节区脑梗死 22 例，小脑梗死 6 例，脑叶梗死 9 例，多发性脑梗死 3 例； 合并高血压病 30 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 18 例； 治疗组 43 例，1 例病例入选后出现神智障碍终止研究，2 例违背用药方案，有效病例 40 例，其中男 25 例，女 15 例，年龄（ 63. 14 ±5. 65） 岁，糖尿病病程（ 10. 57 ± 2. 24 ） 年，脑梗死平均病程（ 34. 36 ± 8. 75） h,其中基底节区脑梗死 25例，小脑梗死 5 例，脑叶梗死 8 例，多发性脑梗死 2例； 合并高血压病 32 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 16 例。2 组患者年龄、性别、病程、病史等基线资料差异无统计学意义，具有可比性。
1. 2 西医诊断标准 糖尿病诊断标准符合中华医学会糖尿病学分会制定的《中国 2 型糖尿病防治指南（ 2010 年版） 》[11]的糖尿病诊断标准。葡萄糖耐量试验（ OGTT） ,空腹静脉血浆葡萄糖（ FPG） ≥7. 0 mmol·L- 1,和（ 或） 负荷后 2 h 静脉血浆葡萄糖（ 2 hPG） ≥11. 1 mmol·L- 1.
脑梗死诊断标准符合第四届全国脑血管病学术会议修订通过的《各类脑血管疾病诊断要点》[12],全部病例均需经过临床诊断和头颅 CT 或磁共振成像（ MRI） 确诊为脑梗死。
1. 3 中医诊断标准 中风病病名诊断采用《中风病诊断与疗效评定标准（ 试行） 》[13]; 证候诊断参照《中风病辨证诊断标准（ 试行） 》[14]制定阴虚阳亢证和风证 2 个证候要素的诊断和评价标准。阴虚阳亢证，①舌质舌体： 舌体瘦 3 分，舌瘦而红 4 分，舌瘦而红干 7 分，舌瘦而红干多裂 9 分； ②舌苔： 苔少或剥脱苔 5 分，光红无苔 7 分； ③神情： 心烦易怒 1 分，心烦不得眠 2 分，躁扰不宁 3 分； ④热象： 午后颧红或面部烘热或手足心热 2 分； ⑤头晕目眩： 有 2 分，无0 分； ⑥盗汗： 有 2 分，无 0 分； ⑦耳鸣： 有 2 分，无 0分； ⑧干燥： 咽干口燥或两目干涩或便干尿少 2 分；⑨脉象： 弦细或细数 1 分。风证，①起病： 48 h 达到高峰 2 分，24 h 达到高峰 4 分，病情数变 6 分，发病即达高峰 8 分； ②肢体： 两手握固或口噤不开 3 分，肢体抽动 5 分，肢体拘急或颈项强急 7 分； ③舌体：颤抖 5 分，歪斜且颤抖 7 分； ④目珠： 游动或目偏不瞬 3 分，正常 0 分； ⑤脉弦： 是 3 分，否 0 分； ⑥头晕头痛： 头晕或头痛如掣 1 分，头晕目眩 2 分。每个证候的得分是将诊断这一证候的各项因素得分相加而成，得分≥7 分为证候诊断成立。
1. 4 纳入标准 符合西医糖尿病合并脑梗死的诊断标准； 符合中医中风病阴虚阳亢、肝风内动的诊断标准； 5 分 ≤ 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 卒 中 量 表（ NIHSS） ≤15 分； Glasgow 昏迷量表（ GCS） > 8 分；发病在 72 h 以内； 年龄≤75 岁； 患者或其家属签署知情同意书。
1. 5 排除标准 短暂性脑缺血发作者； 接受溶栓治疗者； 有严重合并症或并发症者（ 心功能衰竭、肝肾功能衰竭、严重感染等） ; 处于昏迷状态者； 脑出血或蛛网膜下腔出血者； 合并有脑肿瘤、脑外伤等疾病者； 因风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤，引起脑栓塞者； 恶性肿瘤患者； 各种精神病患者。
1. 6 治疗方法 对照组参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010》[15]制定的脑梗死治疗方案。口服阿司匹林肠溶片（ 拜耳医药保健有限公司，国药准字 J20130078） 0. 1 g,每日 1 次； 依达拉奉（ 南京先声东元制药有限公司，国药准字 H20050280）0. 03 g加入氯化钠注射液 100 mL 静脉滴注，每日 2次； 口服降糖药物或应用胰岛素控制血糖，同时合理控制饮食，避免出现低血糖。根据指南其他对症处理如吸氧、调节血压、降颅压、控制感染、纠正水和电解质及酸碱失衡等两组基本相同。
治疗组在对照组治疗的基础上，口服镇肝熄风汤，方药组成： 牛膝 30 g,赭石（ 生） 30 g,龙骨（ 生）15 g,牡蛎（ 生） 15 g,龟甲（ 生） 15 g,玄参 15 g,天冬15 g,白芍（ 生） 15 g,麦芽（ 生） 6 g,川楝子 6 g,茵陈6 g,炙甘草 6 g.中药饮片由北京丰泰金源药业有限公司统一提供并严格控制药物质量，由北京朝阳医院制剂室统一煎制，每日 1 剂，每次口服 100 mL,每日2 次。有吞咽功能障碍者予鼻饲。两组疗程均为 14 d.
1. 7 观察指标 分别于患者治疗前及治疗后第 7,14 天空腹采集肘静脉血 5 mL,分离血清，保存于 -80 ℃ 冰 箱 备 用。采 用 酶 联 免 疫 吸 附 试 验（ ELISA） 测定血清 IL-6 和 TNF-α 浓度，试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作按说明书进行。应用美国 Beckman 公司 Immage 全自动免疫分析系统。同时进行中医证候及 NIHSS 评分。中医证候疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》[16],采用尼莫地平法，疗效指数 = （ 治疗前积分治疗后积分） /治疗前积分 × 100%.临床疗效分为基本痊愈、有效、无效。基本痊愈，疗效指数≥95%; 显效，疗效指数≥70% 且 < 95%; 有效，疗效指数≥30%,且 <70%; 无效，疗效指数 <30%.
1. 8 统计学处理 使用 SPSS 18. 0 统计软件。计量数据以 x珋 ± s 表示，同组前后比较采用配对样本 t检验，组间比较采用独立样本 t 检验。以 P < 0. 05为差异有统计学意义。
[关键词] 糖尿病； 脑梗死； 镇肝熄风汤； 白细胞介素-6; 肿瘤坏死因子-α。
糖尿病是缺血性脑血管病的独立危险因素，既往研究表明，糖尿病可使卒中的危险增加 1. 8 ~ 6倍，是糖尿病患者致死致残的重要原因之一[1].与非糖尿病比较，糖尿病并发脑血管病的脑损害程度更严重，预后更差，是严重危及糖尿病患者生命和生活质量的疾病。近年来中药治疗糖尿病合并脑梗死的临床研究中药汤剂有复元醒脑汤[2],活血化瘀方[3],降糖通脑汤[4],益气活血汤[5],镇肝熄风汤[6],益消复瘫汤[7]等，研究显示以上中药配合常规西药治疗比单纯西药治疗更加安全有效。具有镇肝熄风、滋阴潜阳作用的镇肝熄风汤亦广泛应用于阴虚风动型脑梗死的临床治疗中[8-9],取得了很好的临床疗效。有研究显示糖尿病并发脑血管病与非糖尿病的脑血管病有着不同的中医证候演变规律，在发病初期阴虚阳亢、风证占主导地位，主要证候为阴虚风动[10].因此本课题在科室多年辨证治疗脑血管病的临床基础上，针对此证型患者选用镇肝熄风汤进行治疗，并将白细胞介素-6（ IL-6） 和肿瘤坏死因子-α（ TNF-α） 作为客观的量化指标，探讨镇肝熄风汤可能的作用机制。镇肝熄风汤出自清代着名医家张锡纯所着《医学衷中参西录》，是治疗中风的经典方剂。本研究对治疗前后不同时点的中医证候、美国国立卫生研究院卒中量表（ NIHSS） ,IL-6,TNF-α 进行观察，综合评价其临床疗效，探讨其机制。
1 资料与方法。
1. 1 一般资料 选择 2012 年 11 月-2015 年 12 月符合纳入标准的首都医科大学附属北京朝阳医院住院患者，共 85 例。根据随机数字表法将入选病例随机分为对照组与治疗组。治疗过程中未发生不良反应。对照组 42 例，2 例病例入选后出现神智障碍终止研究，有效病例 40 例，其中男 24 例，女 16 例，年龄（ 62. 36 ± 5. 27） 岁，糖尿病病程（ 10. 12 ± 2. 05）年，脑梗死平均病程（ 32. 45 ± 7. 68） h,其中基底节区脑梗死 22 例，小脑梗死 6 例，脑叶梗死 9 例，多发性脑梗死 3 例； 合并高血压病 30 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 18 例； 治疗组 43 例，1 例病例入选后出现神智障碍终止研究，2 例违背用药方案，有效病例 40 例，其中男 25 例，女 15 例，年龄（ 63. 14 ±5. 65） 岁，糖尿病病程（ 10. 57 ± 2. 24 ） 年，脑梗死平均病程（ 34. 36 ± 8. 75） h,其中基底节区脑梗死 25例，小脑梗死 5 例，脑叶梗死 8 例，多发性脑梗死 2例； 合并高血压病 32 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 16 例。2 组患者年龄、性别、病程、病史等基线资料差异无统计学意义，具有可比性。
1. 2 西医诊断标准 糖尿病诊断标准符合中华医学会糖尿病学分会制定的《中国 2 型糖尿病防治指南（ 2010 年版） 》[11]的糖尿病诊断标准。葡萄糖耐量试验（ OGTT） ,空腹静脉血浆葡萄糖（ FPG） ≥7. 0 mmol·L- 1,和（ 或） 负荷后 2 h 静脉血浆葡萄糖（ 2 hPG） ≥11. 1 mmol·L- 1.
脑梗死诊断标准符合第四届全国脑血管病学术会议修订通过的《各类脑血管疾病诊断要点》[12],全部病例均需经过临床诊断和头颅 CT 或磁共振成像（ MRI） 确诊为脑梗死。
1. 3 中医诊断标准 中风病病名诊断采用《中风病诊断与疗效评定标准（ 试行） 》[13]; 证候诊断参照《中风病辨证诊断标准（ 试行） 》[14]制定阴虚阳亢证和风证 2 个证候要素的诊断和评价标准。阴虚阳亢证，①舌质舌体： 舌体瘦 3 分，舌瘦而红 4 分，舌瘦而红干 7 分，舌瘦而红干多裂 9 分； ②舌苔： 苔少或剥脱苔 5 分，光红无苔 7 分； ③神情： 心烦易怒 1 分，心烦不得眠 2 分，躁扰不宁 3 分； ④热象： 午后颧红或面部烘热或手足心热 2 分； ⑤头晕目眩： 有 2 分，无0 分； ⑥盗汗： 有 2 分，无 0 分； ⑦耳鸣： 有 2 分，无 0分； ⑧干燥： 咽干口燥或两目干涩或便干尿少 2 分；⑨脉象： 弦细或细数 1 分。风证，①起病： 48 h 达到高峰 2 分，24 h 达到高峰 4 分，病情数变 6 分，发病即达高峰 8 分； ②肢体： 两手握固或口噤不开 3 分，肢体抽动 5 分，肢体拘急或颈项强急 7 分； ③舌体：颤抖 5 分，歪斜且颤抖 7 分； ④目珠： 游动或目偏不瞬 3 分，正常 0 分； ⑤脉弦： 是 3 分，否 0 分； ⑥头晕头痛： 头晕或头痛如掣 1 分，头晕目眩 2 分。每个证候的得分是将诊断这一证候的各项因素得分相加而成，得分≥7 分为证候诊断成立。
1. 4 纳入标准 符合西医糖尿病合并脑梗死的诊断标准； 符合中医中风病阴虚阳亢、肝风内动的诊断标准； 5 分 ≤ 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 卒 中 量 表（ NIHSS） ≤15 分； Glasgow 昏迷量表（ GCS） > 8 分；发病在 72 h 以内； 年龄≤75 岁； 患者或其家属签署知情同意书。
1. 5 排除标准 短暂性脑缺血发作者； 接受溶栓治疗者； 有严重合并症或并发症者（ 心功能衰竭、肝肾功能衰竭、严重感染等） ; 处于昏迷状态者； 脑出血或蛛网膜下腔出血者； 合并有脑肿瘤、脑外伤等疾病者； 因风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤，引起脑栓塞者； 恶性肿瘤患者； 各种精神病患者。
1. 6 治疗方法 对照组参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010》[15]制定的脑梗死治疗方案。口服阿司匹林肠溶片（ 拜耳医药保健有限公司，国药准字 J20130078） 0. 1 g,每日 1 次； 依达拉奉（ 南京先声东元制药有限公司，国药准字 H20050280）0. 03 g加入氯化钠注射液 100 mL 静脉滴注，每日 2次； 口服降糖药物或应用胰岛素控制血糖，同时合理控制饮食，避免出现低血糖。根据指南其他对症处理如吸氧、调节血压、降颅压、控制感染、纠正水和电解质及酸碱失衡等两组基本相同。
治疗组在对照组治疗的基础上，口服镇肝熄风汤，方药组成： 牛膝 30 g,赭石（ 生） 30 g,龙骨（ 生）15 g,牡蛎（ 生） 15 g,龟甲（ 生） 15 g,玄参 15 g,天冬15 g,白芍（ 生） 15 g,麦芽（ 生） 6 g,川楝子 6 g,茵陈6 g,炙甘草 6 g.中药饮片由北京丰泰金源药业有限公司统一提供并严格控制药物质量，由北京朝阳医院制剂室统一煎制，每日 1 剂，每次口服 100 mL,每日2 次。有吞咽功能障碍者予鼻饲。两组疗程均为 14 d.
1. 7 观察指标 分别于患者治疗前及治疗后第 7,14 天空腹采集肘静脉血 5 mL,分离血清，保存于 -80 ℃ 冰 箱 备 用。采 用 酶 联 免 疫 吸 附 试 验（ ELISA） 测定血清 IL-6 和 TNF-α 浓度，试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作按说明书进行。应用美国 Beckman 公司 Immage 全自动免疫分析系统。同时进行中医证候及 NIHSS 评分。中医证候疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》[16],采用尼莫地平法，疗效指数 = （ 治疗前积分治疗后积分） /治疗前积分 × 100%.临床疗效分为基本痊愈、有效、无效。基本痊愈，疗效指数≥95%; 显效，疗效指数≥70% 且 < 95%; 有效，疗效指数≥30%,且 <70%; 无效，疗效指数 <30%.
1. 8 统计学处理 使用 SPSS 18. 0 统计软件。计量数据以 x珋 ± s 表示，同组前后比较采用配对样本 t检验，组间比较采用独立样本 t 检验。以 P < 0. 05为差异有统计学意义。
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