中医同时治疗高尿酸血症和非酒精性脂肪肝的方法
时间：2017-06-20 来源：中国实验方剂学杂志 作者：周珂,刘忠第,谭勇,程 本文字数：8377字 [摘要] 目的： 探索高尿酸血症和非酒精性脂肪肝异病同治的规律及分子机制。方法： 采用文本挖掘技术分析高尿酸血症和非酒精性脂肪肝中医证候分类及用药规律并进行可视化，提取两病共同的证候分类及其相应的中药配伍组合。检索中药配伍组合活性成分对应的人类靶蛋白和两病的相关基因； 在分子网络分析平台分别构建靶蛋白和基因分子网络，通过网络映射分析，找到中药配伍组合治疗两病相关的通路和高连接分子。结果： 痰瘀互结证是两病最常见的共同证型，方证对应，中药配伍组合（ 丹参、大黄、茯苓、泽泻、当归、白术） 是治疗两病共用使用最多的药物； 这些药物可能通过调控 5 个分子（ 26 S 蛋白酶体，细胞外信号调节激酶 1/2,核转录因子-κB,泛素 C 和蛋白激酶 B） 和1 个生物学通路（ 肝 X 受体/维甲酸 X 受体激活通路） 对两病发挥协同治疗效应。结论： 高尿酸血症和非酒精性脂肪肝具有异病同治的生物学基础； 文本挖掘和生物信息分子网络分析是探索疾病异病同治基础的有效方法。
[关键词] 高尿酸血症； 非酒精性脂肪肝； 异病同治； 分子机制。
Abstract] Objective: To explore the traditional Chinese medicine （ TCM） regularities and molecularmechanism for treating different diseases with same method on hyperuricemia （ HU） and non-alcoholic fatty liverdisease （ NAFLD） . Method: The regularities of TCM syndrome and Chinese herbs on HU and NAFLD were minedout by text mining and were visualized. Then the common TCM syndromes of HU and NAFLD and theircorresponding Chinese herbs compatibility compound （ CHCC） were extracted and obtained. Human target proteinscorresponding to active ingredients and relevant genes of the above diseases were retrieved. Then the proteins andgenes were imported into molecular network analysis platform respectively to build the corresponding networks. Bynetwork mapping analysis,some pathways and high link molecules in CHCC for treating HU and NAFLD could befound. Result: Phlegm and blood stasis block syndrome was the most common TCM syndrome for HU and NAFLD.Chinese herbs in CHCC （ Saloiae Miltiorrhizoma Radix et Rhizoma,Rhei Radix et Rhizoma） ,Poria,AlismatisRhizoma,Angelicae Sinensis Radix,Atractybdis Macrocephalae Rhizoma were the most common herbs for theabove two diseases. CHCC played a synergistic treatment effect on HU and NAFLD by regulating 5 molecules （ 26S Proteasome,ERK1 /2,NF-κB,UBC and Akt ） and LXR / RXR activation pathway. Conclusion: HU andNAFLD had the biological foundation for treating different diseases with the same method. Text mining andmolecular biological information network analysis were the effective methods for exploring the biological foundation.
[Key words] hyperuricemia; non-alcoholic fatty liver disease; biological networks analysis;molecular mechanism.
高尿酸血症（ HU） 和非酒精性脂肪肝（ NAFLD）是常见、多发病，均属于代谢综合征的范畴。临床流行病学研究发现，血尿酸水平与 NAFLD 的患病率呈正相关，HU 是 NAFLD 发生的重要危险因素，两者常合并发病[1-3].而且两病具有共同的病理机制与脂质过氧化损伤、系统性氧化应激亢进和胰岛素抵抗有关[4].
中医药是防治 HU 和 NAFLD 的重要方法，虽然对两病各自的理法方药有系统深入的认识，但是目前尚无对两病一起进行探讨的先例。中医学从证候角度认识疾病，若 2 个疾病有共同的证，则认为它们有共同的病机，与之相对应的，就有相同的治则、治法和方药，即中医异病同治原理。探索不同疾病异病同治规律及机制，对认识疾病本质，简化、优化疾病治疗有重要意义。
在当今高度信息化的时代，充分利用海量文献数据发现新知识是科学研究的重要范畴； 文本挖掘和生物信息网络分析技术是其研究的重要方法。既往笔者采用这些方法探讨中医治疗单一疾病的诊治规律和分子机制，发现其具有可行性和可靠性[5-6].本研究的思路是： 两个疾病同时研究，首先通过文本挖掘找到 HU 和 NAFLD 的共同病机和用药规律，然后采用生物信息网络分析技术探索两病的共同分子基础以及同一中药组合治疗两病的机制。本研究不仅能为 HU 和 NAFLD 异病同治提供中医证治依据，而且为其现代科学内涵研究奠定基础。
1 材料与方法。
1. 1 数据采集 登录中国生物医学文献数据库（ CBM） ,以关键词“高尿酸血症”和“非酒精性脂肪肝”分别检索，各得到 3 406 篇和 5 328 篇文献。
1. 2 数据挖掘及可视化 按照笔者既往研究的思路和方法[5],采用文本提取工具（ 软件着作权，登字第 0261882 号，登记号 2010SR073409） 对反映中医诊治 HU 和 NAFLD 的证候分类和用药特征的非结构化文本数据进行信息提取，保存成格式化的、便于数据库处理的格式； 构造针对每一篇文献共同出现的关键词对，将相同的关键词对进行合并处理，仅保留它们出现的频数； 然后采用 Cytoscape 2. 8 进行可视化处理，获得反映 HU 和 NAFLD 中医异病同治规律的网络图。
1. 3 中药靶蛋白的检索 参考《中药大辞典（ 第二版） 》查找所得中药配伍组合中每个中药的化学成分； 在中药系统药理学分析平台（ TCMSP） 中，根据各 个 成 分 的 ADME （ Absorption, Distribution,Metabolism,Excretion ） 性 质 确 定 活 性 成 分； 从PubChem 数据库中检索这些活性成分对应的人类靶蛋白。查找到丹参、大黄、茯苓、泽泻、当归、白术靶蛋白各 44,22,35,41,54,27 个。
1. 4 疾病相关基因的检索 以“hyperuricemia”和“non-alcoholic fatty liver disease”为关键词，在 Gene数据库（ http: / /www. ncbi. nlm. nih. gov /gene） 中分别检索 HU 和 NAFLD 的相关基因，分别找到 36,87个相关基因。
1. 5 分子网络和通路构建及分析 将中药靶蛋白和疾病相关基因（ 种子分子） 分别导入分子网络分析平台（ IPA） .首先，聚焦于“种子分子”和与其有密切相互作用的分子，加入 IPA 数据库中的非焦点分子构建网络，对结果网络进行打分（ Score = - log[Fisher's Exact test result]） 排序，并得到网络分子相关的“初始通路”.其次，检验种子分子与已知功能和通路之间的关联是否来自于随机匹配，采用Right-Tailed Fisher's Exact Test 算法，生成 2 个评价参数 P-value 和 Z-score.P-value 反映种子分子与已知功能和通路的相关度； Z-score 反映种子分子作用于另 1 个分子的方向效应或数据集中分子变化倍数对生物学过程产生的效应。然后，采用分子网络和通路活性 Overlay 工具，比较种子分子表达模式与显着分子网络和经典通路可能的信号调控模式间的异同，采用分子活性预测 MAP 工具，显示通路被预测为激活/抑制时预期的信号传递模式及上游调节子可能的调控或激活关系，以此说明数据集中种子分子 表 达 的 变 化 原 因。最 后，通 过 transcriptionregulator 模拟测算法对参数进行外显整合排序，获得具有显着意义的高连接分子和途径。
[关键词] 高尿酸血症； 非酒精性脂肪肝； 异病同治； 分子机制。
Abstract] Objective: To explore the traditional Chinese medicine （ TCM） regularities and molecularmechanism for treating different diseases with same method on hyperuricemia （ HU） and non-alcoholic fatty liverdisease （ NAFLD） . Method: The regularities of TCM syndrome and Chinese herbs on HU and NAFLD were minedout by text mining and were visualized. Then the common TCM syndromes of HU and NAFLD and theircorresponding Chinese herbs compatibility compound （ CHCC） were extracted and obtained. Human target proteinscorresponding to active ingredients and relevant genes of the above diseases were retrieved. Then the proteins andgenes were imported into molecular network analysis platform respectively to build the corresponding networks. Bynetwork mapping analysis,some pathways and high link molecules in CHCC for treating HU and NAFLD could befound. Result: Phlegm and blood stasis block syndrome was the most common TCM syndrome for HU and NAFLD.Chinese herbs in CHCC （ Saloiae Miltiorrhizoma Radix et Rhizoma,Rhei Radix et Rhizoma） ,Poria,AlismatisRhizoma,Angelicae Sinensis Radix,Atractybdis Macrocephalae Rhizoma were the most common herbs for theabove two diseases. CHCC played a synergistic treatment effect on HU and NAFLD by regulating 5 molecules （ 26S Proteasome,ERK1 /2,NF-κB,UBC and Akt ） and LXR / RXR activation pathway. Conclusion: HU andNAFLD had the biological foundation for treating different diseases with the same method. Text mining andmolecular biological information network analysis were the effective methods for exploring the biological foundation.
[Key words] hyperuricemia; non-alcoholic fatty liver disease; biological networks analysis;molecular mechanism.
高尿酸血症（ HU） 和非酒精性脂肪肝（ NAFLD）是常见、多发病，均属于代谢综合征的范畴。临床流行病学研究发现，血尿酸水平与 NAFLD 的患病率呈正相关，HU 是 NAFLD 发生的重要危险因素，两者常合并发病[1-3].而且两病具有共同的病理机制与脂质过氧化损伤、系统性氧化应激亢进和胰岛素抵抗有关[4].
中医药是防治 HU 和 NAFLD 的重要方法，虽然对两病各自的理法方药有系统深入的认识，但是目前尚无对两病一起进行探讨的先例。中医学从证候角度认识疾病，若 2 个疾病有共同的证，则认为它们有共同的病机，与之相对应的，就有相同的治则、治法和方药，即中医异病同治原理。探索不同疾病异病同治规律及机制，对认识疾病本质，简化、优化疾病治疗有重要意义。
在当今高度信息化的时代，充分利用海量文献数据发现新知识是科学研究的重要范畴； 文本挖掘和生物信息网络分析技术是其研究的重要方法。既往笔者采用这些方法探讨中医治疗单一疾病的诊治规律和分子机制，发现其具有可行性和可靠性[5-6].本研究的思路是： 两个疾病同时研究，首先通过文本挖掘找到 HU 和 NAFLD 的共同病机和用药规律，然后采用生物信息网络分析技术探索两病的共同分子基础以及同一中药组合治疗两病的机制。本研究不仅能为 HU 和 NAFLD 异病同治提供中医证治依据，而且为其现代科学内涵研究奠定基础。
1 材料与方法。
1. 1 数据采集 登录中国生物医学文献数据库（ CBM） ,以关键词“高尿酸血症”和“非酒精性脂肪肝”分别检索，各得到 3 406 篇和 5 328 篇文献。
1. 2 数据挖掘及可视化 按照笔者既往研究的思路和方法[5],采用文本提取工具（ 软件着作权，登字第 0261882 号，登记号 2010SR073409） 对反映中医诊治 HU 和 NAFLD 的证候分类和用药特征的非结构化文本数据进行信息提取，保存成格式化的、便于数据库处理的格式； 构造针对每一篇文献共同出现的关键词对，将相同的关键词对进行合并处理，仅保留它们出现的频数； 然后采用 Cytoscape 2. 8 进行可视化处理，获得反映 HU 和 NAFLD 中医异病同治规律的网络图。
1. 3 中药靶蛋白的检索 参考《中药大辞典（ 第二版） 》查找所得中药配伍组合中每个中药的化学成分； 在中药系统药理学分析平台（ TCMSP） 中，根据各 个 成 分 的 ADME （ Absorption, Distribution,Metabolism,Excretion ） 性 质 确 定 活 性 成 分； 从PubChem 数据库中检索这些活性成分对应的人类靶蛋白。查找到丹参、大黄、茯苓、泽泻、当归、白术靶蛋白各 44,22,35,41,54,27 个。
1. 4 疾病相关基因的检索 以“hyperuricemia”和“non-alcoholic fatty liver disease”为关键词，在 Gene数据库（ http: / /www. ncbi. nlm. nih. gov /gene） 中分别检索 HU 和 NAFLD 的相关基因，分别找到 36,87个相关基因。
1. 5 分子网络和通路构建及分析 将中药靶蛋白和疾病相关基因（ 种子分子） 分别导入分子网络分析平台（ IPA） .首先，聚焦于“种子分子”和与其有密切相互作用的分子，加入 IPA 数据库中的非焦点分子构建网络，对结果网络进行打分（ Score = - log[Fisher's Exact test result]） 排序，并得到网络分子相关的“初始通路”.其次，检验种子分子与已知功能和通路之间的关联是否来自于随机匹配，采用Right-Tailed Fisher's Exact Test 算法，生成 2 个评价参数 P-value 和 Z-score.P-value 反映种子分子与已知功能和通路的相关度； Z-score 反映种子分子作用于另 1 个分子的方向效应或数据集中分子变化倍数对生物学过程产生的效应。然后，采用分子网络和通路活性 Overlay 工具，比较种子分子表达模式与显着分子网络和经典通路可能的信号调控模式间的异同，采用分子活性预测 MAP 工具，显示通路被预测为激活/抑制时预期的信号传递模式及上游调节子可能的调控或激活关系，以此说明数据集中种子分子 表 达 的 变 化 原 因。最 后，通 过 transcriptionregulator 模拟测算法对参数进行外显整合排序，获得具有显着意义的高连接分子和途径。
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