中医同时治疗高尿酸血症和非酒精性脂肪肝的方法(4)

　　2. 4. 2 与疗效相关的生物学通路 通过生物通路的整合分析，发现： 丹参、大黄、茯苓、泽泻、当归和白术单个中药治疗，及组合治疗，通过调控各自特有的生物学通路发挥效应。肝 X 受体/维甲酸 X 受体激活通路（ liver X receptor （ LXR） /retinoid X receptor（ RXR） activation pathway,LXR/RXR Activation） 是“中药配伍组合”与“HU 和 NAFLD”共同的通路，Purine Nucleotides Degradation Ⅱ 是“大黄-泽泻组合”与 HU 共同的通路。见表 1.
　　 　　3 讨论。
　　
　　根据“异病同治”理论，中医学将错综复杂的不同疾病的临床症状，归纳为病位相同、病因同源、病机吻合或相似的同一证候，针对共同本质特征而制定出行之有效的治则、方药。一法而统百病，一方而治数候，数千年经久不衰，其理论根基于大量的临床实践，体现了中医辨证施治、治病求本的精髓。随着现代科技的飞速发展，应用数据挖掘、生物信息学、网络生物学技术探讨“异病同治”的生物学基础已成为中医现代研究的重要内容。
　　
　　既往研究显示，文本挖掘具有探索证候分类和用药规律的技术特征和条件，可操作性强[7].本研究采用文本挖掘技术探索 HU 和 NAFLD “异病同治”规律，发现痰瘀互结是两病最常见的共同证型，方证对应，中药配伍组合（ 丹参、大黄、茯苓、泽泻、当归、白术） 是治疗两病共用使用最多的药物。HU本虚标实，痰瘀互结是其重要的病机特征[8].痰瘀互结是5 年以上病程 NAFLD 最多见的病机表现[9].丹参、大黄、当归，活血化瘀； 茯苓、泽泻、白术，祛湿化痰； 六药均祛邪而不伤正，针对痰瘀互结证，契合病机。本研究不仅客观地印证、重现了既有的证候分类和用药规律，还发现了新的知识和线索，对于发掘“异病同治”科学内涵具有促进作用。
　　
　　根据系统生物学的观点，疾病的发生、发展与一系列相互作用的基因或蛋白相关，呈现出复杂的网络关系。中药复方具有多组分、多途径、多靶点协同作用特点，从分子网络角度探索其效应机制，有助于更全面、更准确地把握其效应整体性。本研究在找到 HU 和 NAFLD“异病同治”的中药配伍组合后，采用生物信息学、分子网络分析方法探索其疗效机制，发现这些药物可能通过调控 1 个生物学通路（ LXR/RXR Activation） 和 5 个分子（ 26 S 蛋白酶体，细胞外信号调节激酶1/2,NF-κB,泛素 C 和蛋白激酶 B） 对两病发挥协同治疗效应。
　　
　　LXR 是核受体家族成员之一，只有与 RXR 形成异二聚体后，与特定的受体激动剂结合，才可被激活，调节胆固醇的吸收、储存和代谢[10].LXRα 是与 NAFLD 的发生、发展密切相关的一种核转录因子，可通过上调其下游与脂质合成相关的基因（ 如SREBP-1c ） 的 表 达， 促 进 脂 质 在 肝 脏 沉 积[11].LXRα 已经成为防治 NAFLD 的一个重要靶点[12].HU 与胆固醇异常密切相关，高浓度胆固醇可以导致氧化应激发生，从而促进尿酸生成的前馈循环，增加尿酸产生[13].因此，中药配伍组合可能通过激活LXR / RXR 信号通路对 HU 和 NAFLD 发挥治疗效应。
　　
　　泛素的主要功能是标记需要分解的蛋白质，使其被水解； 26 S 蛋白酶体是机体内蛋白酶体最普遍的形式，它与泛素结合，形成泛素-蛋白酶体途径，是真核细胞内 ATP 依赖的蛋白质选择性降解的主要途径[14],参与细胞周期循环、新陈代谢调节、免疫监视等多种生理过程，对维持细胞的稳态具有重要意义[15].有研究发现，NAFLD 肝脏组织中泛素高水平表达[16].蛋白酶体抑制剂对蛋白酶体具有高效选择性，针对失常的泛素-蛋白酶体关键环节设计的药物或基因靶标，对许多疾病的治疗具有良好疗效[17].本 研 究 发 现，中 药 配 伍 组 合 针 对 26 Sproteasome 和 UBC 治疗 HU 和 NAFLD,可能与抑制蛋白酶体和调控泛素-蛋白酶体途径有关。
　　
　　NF-κB 是一种具有多项转录调节作用的蛋白质，通过调节免疫和炎症相关因子以及炎症递质的表达，在炎症和免疫反应中起枢纽作用[18].有体外研究显示，尿酸可以通过激活 NF-κB 上调内皮细胞单核细胞趋化蛋白 1（ MCP-1） 的表达，进而促进单核细胞向内皮细胞黏附，激活内皮细胞，导致炎症因子生成增加[19].NF-κB 在肝组织的炎性反应氧化应激肝细胞凋亡和再生中发挥重要作用[20].调控NF-κB 活性是缓解 NAFLD 损伤的一种有力的治疗策略[21].探索具有靶细胞特异性和对不同 NF-κB成员具有选择性的细胞内 NF-κB 活化阻断剂，可能为临床治疗 NAFLD 开辟新途径[22].中药配伍组合针对 NF-κB 分子靶点，可能是其治疗 HU 和 NAFLD的重要机制之一。