溃疡性结肠炎运用白术芍药散的治疗机制

　　[摘要] 溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性的复杂性肠道疾病，目前临床治疗以口服西药为主，包括氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫抑制剂类，但因其疗效不稳定、毒性大和依赖性强等问题的存在，不适合长期使用。白术芍药散是临床常用的中医传统方剂，具有补脾柔肝和祛湿止泻的功效。现代研究表明，白术芍药散在治疗溃疡性结肠炎方面表现出良好的疗效。该文就白术芍药散治疗溃疡性结肠炎的疗效及作用机制的研究进展进行了综述，并为今后的进一步研究提出了思路和方向。
　　
　　[关键词] 白术芍药散； 溃疡性结肠炎； 治疗机制； 研究进展。
　　
　　[Abstract] Ulcerative colitis is a chronic,nonspecific and complex intestinal disease. The current clinical treatment guideline of thisdisease recommends a variety of options with oral western medicines,such as aminosalicylic acids,glucocorticosteroids,and immuno-suppressors. However,due to their unstable therapeutic effects,high toxicities,and strong drug dependence,they are not suitable forlong-term administration. Baizhu Shaoyao powder,a traditional Chinese medicinal prescription,is clinically and commonly used fortonifying spleen and softening liver as well as eliminating dampness and relieving diarrhea. Recent researches suggest that BaizhuShaoyao powder has significant effect in the treatment of ulcerative colitis. This article reviewed the research progress on the curativeeffect and action mechanism of Baizhu Shaoyao powder in treating ulcerative colitis,and provided the ideas and directions for its furtherresearch in future.
　　
　　[Key words] Baizhu Shaoyao powder; ulcerative colitis; therapeutic mechanism; research progress.
　　
　　溃疡性结肠炎（ ulcerative colitis,UC） ,又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种发病机制尚未完全明确的慢性肠道炎症。病变多局限在结肠黏膜和黏膜下层，常位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。UC 的临床表现主要为腹泻、腹痛、里急后重和黏液脓血便等，部分患者会出现肠外并发症，如关节和肝胆管类疾病以及眼睛和皮肤损伤等[1].目前西医治疗 UC 的药物多以氨基水杨酸类（ 5-amin-osalicylic acid,5-ASA） 、糖皮质激素类 （ glucocorticosteroids,GCS） 和免疫抑制剂类为主，但因其疗效不稳定、肝肾脏毒性大和药物依赖性强等问题给患者带来很大困扰[2].根据临床表现特点，UC 可归属于中医理论中“肠澼”“泄泻”和“痢疾”等范畴，脾胃虚弱、肾阳虚衰、湿热内蕴和血瘀肠络为其主要病因，外感六淫、饮食不节和情志失调均能损伤脾胃而诱发本病[3].作为中华民族的传统宝库，中药在 UC 的治疗中体现出了独特的优势，因其作用全面和不良反应少而展现出广阔的应用前景，成为广大学者挖掘研究的重点[4].
　　
　　白术芍药散又名痛泻要方，最早出自《丹溪心法》卷二，是临床常用的中医传统汤剂之一。该方由炒白术、炒白芍、炒陈皮和防风 4 味药组成，具有补脾止泻和柔肝止痛的功效。该方中医用于肝旺脾虚、肠鸣腹痛和大便泄泻等证，现代临床常用于治疗 UC 等肠道炎症疾病，疗效可靠[5-6].本文就近年来白术芍药散治疗 UC 的研究进展进行综述。
　　
　　1 溃疡性结肠炎的发病机制。
　　
　　目前关于 UC 的发病机制，国内外学者已经有了初步的研究成果，目前普遍认为环境、遗传、免疫和肠道菌群等因素在 UC 的发病和发展过程中发挥着重要的作用[7].
　　
　　1. 1 环境因素 有研究表明，在过去的 50 年中，UC 的发病率呈现出显着的增长趋势，这种趋势与人们的“现代化”和“工业化”生活方式有着惊人的一致性[8].而吸烟和阑尾切除术均可显着降低 UC 的发病率和结肠黏膜的损伤程度，前者可能与烟碱导致的黏蛋白合成增加和促炎细胞因子产生减少有关[9-10],后者可能是由于手术造成的肠道微生物组的改变对 UC 有着预防效应[11].
　　
　　1. 2 遗传因素 有证据表明，遗传易感性对 UC 的产生和发展有很大影响，人类白细胞抗原（ human leukocyte antigen,HLA） 二类基因被证明和 UC 密切相关，在某些人群当中，HLADR2 等位基因的表达与 UC 呈正相 关，HLADR4 和HLADR6 等位基因的表达与 UC 呈负相关，HLA-DRB1* 0103等位基因表达的增加则易造成 UC 的严重恶化，需进行结肠切除手术[12-14].同时，白细胞介素 1（ IL-1） 基因家族和多药耐药基因（ MDR1） 也被认为是潜在的 UC 关联基因[14-15].
　　
　　1. 3 免疫因素 近年来涉及慢性肠道炎症的免疫机制研究使作者对 UC 有了更加深刻的认识。由于结肠黏膜免疫应答的异常，诱导了黏膜上皮细胞凋亡的增加，从而导致上皮屏障功能遭到破坏，使得肠道中的抗原物质向黏膜固有层转移，并刺激相关的淋巴组织细胞过度释放一系列的促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子 α（ TNF-α） ,白细胞介素 6（ IL-6） 和白细胞介素 33（ IL-33） 等[16-18],大量的促炎介质持续在肠道炎症区域募集，通过细胞外基质金属蛋白酶（ MMPs） 的降解作用最终导致了溃疡的形成和组织的损伤[19].此外，在 UC患者当中，T 淋巴细胞在引发肠道损伤过程中也发挥着重要作用，体内外实验证实，通过钙释放激活钙通道（ Ca2 +re-lease-activated Ca2 +,CRAC） 阻滞剂来抑制 T 细胞的功能，可以有效减轻炎症反应[20].
　　
　　1. 4 肠道菌群因素 肠道菌群在 UC 的发病过程中也扮演着重要的角色，肠道菌群和人类宿主关系密切，可以保护肠道免受外源性病原体的入侵，并且提供养分和调节宿主免疫稳态[21].与健康人群相比，UC 患者存在着显着的肠道菌群失调现象，具体表现在乳酸杆菌和双歧杆菌等优势菌群数量较少，大肠杆菌和空肠弯曲菌等致病菌群数量明显增多，大量繁殖的致病菌破坏了肠道黏膜屏障，激发了炎症和溃疡的产生[22].此外，致病菌诱导 UC 的可能的机制为： 细菌细胞壁中的脂多糖（ lipopolysaccharide,LPS） 、肽聚糖（ peptidogly-can,PGN） 和脂磷壁酸（ lipoteichoic acid,LTA） 等物质可以作为 Toll 样受体（ TLR） 的配体[23],激活 TLR-MyD88-NF-κB 信号通路，促使 NF-κB 聚合体进入细胞核中，与特定基因启动子中的 κB 核苷酸序列结合，从而启动基因转录，诱导产生多种炎症分子，最终导致 UC 的产生[24].
　　
　　2 白术芍药散的方解及药理。
　　
　　白术芍药散由炒白术、炒白芍、炒陈皮和防风 4 味药组成。方中 白 术 为 菊 科 植 物 白 术 Atractylodes macrocephalaKoidz. 的干燥根茎，苦甘而温，补脾燥湿以治土虚，为君药。方中白芍为毛莨科植物芍药 Paeonia lactiflora Pall. 的干燥根，味酸性寒，柔肝缓急止痛，与白术相配，于土中泻木，为臣药。方中陈皮为芸香科植物橘 Citrus reticulata Blanco 及其栽培变种的干燥成熟果皮，辛苦而温，理气燥湿，醒脾和胃，为佐药。方中防风为伞形科植物防风 Saposhnikovia divaricata（ Turcz. ） Schischk. 的干燥根，具升散之性，合白芍以助疏散肝郁，伍白术以鼓舞脾之清阳，并可祛湿以助止泻，又为脾经引经之药，故兼具佐使之用。4 药相合，可以补脾胜湿而止泻，柔肝理气而止痛，使脾健肝柔，痛泻自止[25].本课题组前期研究发现，白术芍药散可显着降低腹泻型肠易激综合征（ D-IBS） 小鼠的稀便率及血浆 P 物质（ SP） 和血管活性肽（ VIP） 的含量，纠正胃肠运动功能的紊乱[26].另外，由于该方君药白术中的有效成分为内酯类，极性较小，在水中几乎不溶，参照该方已有的黄酒提取专利[27],为了提高该方中主要有效成分的含量，本课题组前期通过多指标正交实验优选了白术芍药散的提取工艺，发现全方经 70%乙醇提取后能够显着地增加白术内酯Ⅰ、芍药苷、芍药内酯苷、橙皮苷和升麻素等成分的提取率，且工艺结果可靠，为该方的进一步开发利用提供了重要依据[28].