2.3.4 发表偏倚 目测漏斗图基本对称（图 10）采用 Begg 和 Egger 检验进行发表偏倚检验。结果均 提 示 不 存 在 显 着 的 发 表 偏 倚 （ P = 0 . 4 8 8 ,P=0.185）。
3 讨论。
本 Meta 分析结果显示，抗精神病药物的暴露会使 VTE 的发生风险增加 50%,其中，不管是低效价、高效价第一代抗精神病药物，还是第二代抗精神病药物均会使 VTE 的发生风险增加。此外，与非暴露者相比，暴露于抗精神病药物的患者发生PE 风险将增加，其中第一代抗精神病药物暴露会增加 PE 的发病风险，而第二代抗精神病药物的暴露并未显示这种关联。
本次 Meta 分析的结果是通过合并病例-对照研究和队列研究校正的 OR 或 RR 得出的。2011 年Zhang 等[13]对 7 个病例-对照研究原始数据行 Meta分析，结果显示无论是低效价抗精神病药物暴露[OR=2.91,95%CI（1.80,4.71）],还是高效价抗精神病药物暴露[OR=1.58,95%CI（1.50,1.67）],均与 VTE 的发生相关，本研究结果与之基本一致，这增加了本研究的可信度。
VTE 及 PE 和一些不同的危险因素相关，纳入研究很难完全校正所有可能的危险因素。因此，在本次 Meta 分析中，我们观察到的风险增加不能排除残余混杂的可能性。然而，也有可能因为病例的定义不同而使真实的效应高于我们的估算，比如VTE 危险因素的纳入/排除、抗精神病药物暴露定义的不同等等，这些可能使药物的不良反应放大。本研究中仅有 Wang 等[21]、Wu 等[18]2 个研究地域为中国台湾，可能存在一定的地区偏倚。Begg 检验与Egger 检验提示不存在显着的发表偏倚。
本次 Meta 分析显示抗精神病药物暴露会增加PE 发生的风险，与未暴露者相比，第一代抗精神病药物暴露增加 PE 的发生风险，然而第二代抗精神病药物的暴露与 PE 发生风险之间无相关性。这与以往的研究结果不同。但研究间的高异质性及研究数量偏少可能限制了结果的可信度。第一代抗精神病药物主要以阻断中枢多巴胺（DA2）受体为主，根据临床特点分为低效价药物，如氯丙嗪，高效价如氟哌啶醇、奋乃静等。第二代抗精神病药物具有 5-羟色胺（5HT2）受体、多巴胺 D2（D2）受体等多受体的高阻滞作用。不同抗精神病药物对受体阻滞作用的强弱不同，本次 Meta 分析发现，各种抗精神病药物与 PE 及 VTE 风险的大小不完全一致，这种风险的不同是否与药物对受体作用的不同相关尚需进一步研究。本研究还发现，奥氮平、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平的暴露使 VTE 及 PE 发生的风险增加，然而，氯丙嗪、喹硫平的暴露未发现与VTE及PE的发生风险存在相关性，但是Kamijo等[37]收集了 1996~2000 年间日本急诊诊断为特发性PTE 的患者，其中 7 例有抗精神病药物的治疗，占特发性 PTE 患者的 44%,有 5 例使用氯丙嗪和其他吩噻嗪类药物，2 例予利培酮治疗中。另外，本次Meta 分析结果显示，非经典抗精神病药物阿立哌唑的暴露不增加 VTE 及 PE 的发生风险，这是否与阿立哌唑的特殊作用机制有关尚需更多的研究证实。阿立哌唑有 D2 受体、D3 受体、5-HT2A 受体等多重阻滞作用，同时还有 D2 受体、5-HT1A 受体的部分激动作用。Skokou 等[38]在 2013 年报道了一例 38 岁双相情感障碍的女性患者，在接受氨磺必利治疗 5 个月后出现 PE,改用阿立哌唑治疗，后随访 3 年血催乳素水平正常，没有在随访期间出现血栓栓塞事件。明确各种抗精神病药物暴露与 VTE及 PE 发生风险的大小，这在临床医生选择抗精神病药物时起到一定的指导作用，但关于各种抗精神病药物的研究数据尚不多，结果仍需进一步的证据支持。
目前，抗精神病药物增加VTE及PE风险的机制尚不完全清楚。迄今为止，一些可能的发生机制相继被提出，包括药物导致的镇静作用、肥胖、5-羟色胺、高凝状态增加血小板的聚集、狼疮抗凝物或抗磷脂抗体、高泌乳素血症、高同型半胱氨酸血症等[38-40].
本次 Meta 分析的局限性包括：① 在某些队列研究中，非暴露组为从未暴露于抗精神病药物的患者，而在其他研究中，非暴露组可能包括曾经使用过抗精神病药物的人群，这些差别可能对总体风险的估算产生一定影响；② 纳入的研究人群为非特定疾病诊断的人群，服药具体种类不完全清楚，服药时间不明确，难以严格归类，存在一定的临床异质性；③ 在所有纳入文献中，研究对象的疾病诊断非选择性，同时在年龄、性别和地域分布上也存在一定的差异，这些都可能会导致选择偏倚的产生；④ 研究的检索语言限制为中、英文，鉴于检索到的中文文献大多为个案报道、综述评论等，均不符合纳入标准，故本研究尚缺乏国内大陆地区研究的相关数据；同时我们未纳入未发表的文献，有一定的语种限制偏倚及发表偏倚的可能性。
综上所述，抗精神病药物与 VTE 及 PE 的发生具有相关性。在将来的研究中，需要明确 VTE 及PE 的发生风险与抗精神病药物的类型、剂量、服药时间，以及患者年龄的关系等，以便临床医生可以更好地评估患者发生 VTE 及 PE 风险的大小，为选择抗精神病药物提供理论指导。
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