参附注射液预防脓毒症患者撤机引起肺水肿的疗效

　　摘    要：　目的 探讨参附注射液治疗脓毒症患者撤机相关性肺水肿的临床效果及对脉廓指示连续心输出量监测 (PiCCO) 中心指数 (CI) 、血管外肺水指数 (EVLWI) 、肺血管通透性指数 (PVPI) 的影响。方法 选择重症医学科收治的脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征拟行撤机治疗的患者40例, 采用随机数字表法分为观察组和对照组, 每组20例。对照组仅采用常规治疗方法, 观察组在常规治疗方法基础上加用参附注射液治疗, 比较两组患者临床疗效, 同时检测治疗前及治疗2、24、72 h后CI、EVLWI、PVPI。结果 治疗后观察组撤机成功率 (75%) 高于对照组 (40%) (P<0.05) , 观察组和对照组治疗前后CI水平分别为 (3.355±0.459) L/ (min·m2) vs. (3.407±0.386) L/ (min·m2) , (3.908±0.383) L/ (min·m2) vs (3.383±0.362) L/ (min·m2) , (4.018±0.457) L/ (min·m2) vs (3.392±0.344) L/ (min·m2) , (4.025±0.481) L/ (min·m2) vs (3.544±0.291) L/ (min·m2) ;观察组治疗后CI水平升高, 与治疗前相比以及与对照组相比差异均有统计学意义 (P<0.05) 。观察组和对照组EVLWI水平治疗前后分别为 (10.900±2.654) mL/kg vs (10.250±2.826) mL/kg, (8.650±1.663) mL/kg vs (11.350±2.870) mL/kg, (9.000±1.717) mL/kg vs (10.250±2.124) mL/kg, (7.800±1.673) mL/kg vs (8.950±2.605) mL/kg;观察组和对照组PVPI水平治疗前后分别为3.075±0.485 vs 3.200±0.736, 2.250±0.861 vs 3.220±0.594, 2.320±0.827 vs 2.905±0.683, 2.495±0.788 vs 3.070±0.806。观察组治疗后EVLWI和PVPI水平下降, 与治疗前相比以及与对照组相比差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 联用参附注射液治疗能提高脓毒症合并撤机相关性肺水肿患者的心输出量, 减轻肺血管的通透性, 减轻肺水肿, 从而提高撤机成功率。

　　关键词：　脓毒症; 撤机相关性肺水肿; 脉廓指示心输出量监测; 参附注射液; 心指数; 血管外肺水指数; 肺血管通透性指数;
 

　　Abstract：　Objective To investigate the clinical effect of Shen-Fu Injection in the treatment of patients withsepsis associated with weaning-induced pulmonary edema.Methods Patients with sepsis combined with acute respirato-ry distress syndrome treated in this hospital were selected for weaning treatment. A random number table was used for ran-domization. The control group only used conventional treatment. The study group was treated with Shen-Fu Injection onthe basis of conventional treatment. The clinical efficacy was compared between the two groups, and the extravascular lungwater was measured before and 2 h, 24 h, and 72 h after treatment. Extravascular lung water index (EVLWI) , pulmonaryvascular permeability index (PVPI) and cardiac index (CI) were recorded for comparison.Results After the treatment, the success rate of weaning in the study group (75%) was significantly higher than that in the control group (40%) (P<0. 05) . The CI level before and 2 h, 24 h, and 72 h after treatment in the study group and the control group were (3. 355 ±0. 459) L/ (min·m2) vs. (3. 407 ± 0. 386) L/ (min·m2) , (3. 908 ± 0. 383) L/ (min·m2) vs. (3. 383 ± 0. 362) L/ (min·m2) , (4. 018 ± 0. 457) L/ (min·m2) vs. (3. 392 ± 0. 344) L/ (min·m2) , and (4. 025 ± 0. 481) L/ (min·m2) vs. (3. 544 ± 0. 291) L/ (min·m2) , respectively;CI levels were significantly increased after treatment in the studygroup, compared with before treatment or with the control group (P< 0. 05) . The levels of EVLWI before and 2 h, 24 h, and 72 h after treatment were (10. 900 ± 2. 654) mL/kg vs. (10. 250 ± 2. 826) mL/kg, (8. 650 ± 1. 663) mL/kg vs. (11. 350 ± 2. 870) mL/kg, (9. 000 ± 1. 717) mL/kg vs. (10. 250 ± 2. 124) mL/kg, (7. 800 ± 1. 673) mL/kg vs. (8. 950 ± 2. 605) mL/kg, respectively. The levels of PVPI before and 2 h, 24 h, and 72 h after treatment in study group and control group were 3. 075 ± 0. 485 vs. 3. 200 ± 0. 736, 2. 250 ± 0. 861 vs. 3. 220 ± 0. 594, 2. 320 ± 0. 827 vs. 2. 905± 0. 683, and 2. 495 ± 0. 78 vs. 3. 070 ± 0. 806, respectively. After treatment, the EVLWI and PVPI levels in the studygroup were significantly reduced compared with before treatment or with the control group (P< 0. 05) .Conclusion Thecombination of Shen-Fu Injection can improve the cardiac output of patients with sepsis combined with weaning-inducedpulmonary edema.

　　Keyword：　sepsis; weaning-induced pulmonary edema; pulse indication cardiac output monitoring; Shen-Fu Injection; cardial index; extravascular lung water index; pulmonary vascular permeability index;

　　脓毒症是宿主对感染的反应失调, 产生危及生命的器官功能损害[1]。对于脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合征患者, SSC指南推荐在耐受撤机的情况下推荐使用撤机方案, 并在计划撤机前进行自主呼吸试验 (spontaneous breath test, SBT) [1]。但是即便符合撤机标准并顺利通过SBT的患者, 仍存在10%~20%的失败率;其中“撤机相关性肺水肿 (weaning-induced pulmonary edema, WIPE) ”是撤机失败最常见的原因之一[2]。如何客观评价脓毒症患者心功能和肺水肿的程度, 以及改善其心功能和肺水肿, 以便提高其撤机及拔管的成功率, 成为临床医生面临的难题。脉廓指示连续心输出量监测 (pulse indicator continuous cardiac output, PiCCO) 技术以其具有微创、动态、连续、精确等优点, 使床边连续监测血流动力学指标和肺水指标成为可能, 为临床评价心功能、肺毛细血管渗漏及肺水肿程度提供了便利[3]。参附注射液作为中药制剂, 具有益气温阳之功, 在治疗心力衰竭肺水肿时有一定优势。我们采用参附注射液治疗脓毒症合并WIPE患者, 并用PiCCO观察治疗期间心指数 (cardial index, CI) 、血管外肺水指数 (extravascular lung water index, EV-LWI) 、肺血管通透性指数 (pulmonary vascular permeability index, PVPI) 变化, 以评估参附注射液对脓毒症患者撤机相关性肺水肿的疗效, 现将研究结果总结如下。

　　1、 资料与方法

　　1.1、 一般资料

　　40例患者全部来自2015年12月至2016年12月在我院重症医学科住院患者。治疗前患者或代理人对治疗方案知情并签署知情同意书, 按随机数字表法分为观察组和对照组, 每组20例。两组患者临床资料见表1。两组性别、年龄、A-PACHEⅡ评分比较, 差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
 

　　1.2、 病例选择标准

　　1.2.1、 诊断标准

　　2012年“拯救脓毒症运动”指南[4]的脓毒症诊断标准及中国中西医结合学会急救医学专业委员会关于脓毒症的诊断标准[5]。

　　1.2.2、 纳入标准

　　(1) 入院诊断符合2012年“拯救脓毒症运动”指南[4]中的脓毒症标准及中国中西医结合学会急救医学专业委员会关于脓毒症的诊断标准[5], 辨证为阳虚证。 (2) 住院期间曾确诊WIPE:机械通气>72 h;影像学检查可见肺纹理增粗、双肺弥漫性渗出改变;血气分析提示氧合指数 (PaO2/FiO2) 明显下降, <300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) ; (3) 经过常规治疗后, 符合SBT条件: (1) 导致机械通气的病因好转或去除; (2) 氧合指数 (PaO2/FiO2) ≥150~300 mmHg, PEEP≤5~8 mmHg;吸入氧浓度≤40%;pH≥7.25; (3) 血流动力学稳定无心肌缺血动态变化, 临床上无明显低血压 (不需要血管活性药物治疗或只需要小剂量药物) ; (4) 有自主呼吸能力。

　　1.2.3、 排除标准

　　肝肾功能不全、恶性肿瘤、严重心血管疾病、自身免疫性疾病及近期接受糖皮质激素治疗患者。

　　1.3、 治疗方法

　　两组患者均给予重症护理, 给予PiCCO监测技术, 气管插管呼吸机辅助通气, 针对原发病积极给予抗感染, 化痰, 改善冠脉循环, 纠正内环境紊乱, 脏器支持等综合治疗措施。符合撤机条件后, 根据撤机流程进行2 h SBT, 期间采用T管吸氧。观察组:于SBT前2 h给予参附注射液 (雅安三九制药有限公司生产) 40 mL/d, 以20 mL/h静脉泵入。对照组:于SBT前2 h给予0.9%氯化钠注射液40 mL以20 mL/h静脉泵入。两组患者均自右股静脉植入PiCCO导管 (德国PUISION公司) 并连接PiCCO监护仪 (德国PUISION公司) , 右颈内静脉留置中心静脉导管 (美国箭牌) , 进行数据采集。

　　1.4、 观察指标

　　治疗前及治疗后2、24、72 h的EVLWI、PVPI、CI。

　　1.5、 撤机成功的标准[6]

　　SBT成功指标: (1) 动脉血气指标:FiO2<0.4, SpO2≥0.85~0.90;PaO2≥50~60 mmHg;pH≥7.32;PaCO2增加≤10 mmHg; (2) 血流动力学指标稳定:HR<120~140次/min, 且HR改变<20%, 收缩压<180~200 mmHg并>90 mmHg、血压改变<20%, 不需要血管活性药物; (3) 呼吸:呼吸频率<30~35次/min, 呼吸频率改变≤50%;无精神状态改变及呼吸做功增加表现。符合上述标准进行咳嗽保护能力和气道通畅程度评估后予以拔管及撤机, 48 h内无需再插管为撤机成功, 不符合上述条件者撤机失败。

　　1.6、 统计学方法

　　使用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。计数资料采用X2检验。计量资料以表示, 采用配对样本t检验或方差分析 (ONEWAY-ANOVA检验) 。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2、 结果

　　2.1、 两组患者撤机效果比较

　　观察组撤机成功15例, 失败5例, 撤机成功率为75%;对照组撤机成功8例, 失败12例, 撤机成功率为40%。两组差异有统计学意义 (P<0.05) 。

　　2.2、 两组患者PiCCO监测指标比较

　　两组CI、PV-PI、EVLWI在治疗前差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。观察组在给予参附注射液后, CI于撤机过程中逐步上升, 而对照组则无类似的变化, 甚至在2 h、24 h时反而出现轻度下降。两组治疗后CI比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。观察组PVPI在治疗后出现下降, 与治疗前比较以及与对照组同一时间点比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。观察组治疗后EVLWI出现下降;而对照组呈先升高后下降的趋势;两组比较, 除治疗72 h外差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表2。

　　*与对照组同一时间点比较P<0.05;△与本组治疗前比较P<0.05

　　2.3、 安全性评价

　　两组患者均未发现不良事件。

　　3、 讨论

　　机械通气撤离后短期出现肺水肿是撤机失败最为直接的原因, 其主要机制为在撤机过程中, 胸腔内正压变为胸腔内负压, 回心血量及心脏前负荷增加。另一方面左心室后负荷增加, 左室射血分数降低, 回心血量增加后, 肺毛细血管静水压增高, 肺毛细血管通透性增加, 而且当心功能的储备不足时, 这种改变更为明显。脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征, 随病情的进展可导致多脏器功能障碍综合征 (MODS) , 而心肌损伤则是脓毒症重要的并发症, 有研究表明60%的脓毒症患者合并心肌抑制[7], 1984年Parker等[8]通过核成像技术及肺动脉导管血流监测亦证实了脓毒症患者心肌抑制的存在。脓毒症心肌损伤可表现为心肌细胞超微结构的改变[9], 临床上可见心肌收缩和舒张功能障碍、射血分数降低[10]。由此可见, 脓毒症患者在撤机时容易出现WIPE, 从而延长机械通气时间;WIPE导致患者住重症监护病房时间延长, 并增加病死率5%~23%[11]。

　　近年来, PiCCO技术已逐渐广泛应用于医学临床, 使床边监测EVLWI和PVPI更为方便[12,13]。已有越来越多研究证实PiCCO监测中的EVLWI和检测肺水的“金指标”———比重法测量肺血管外肺水相关性很好 (r=0.967) [14], 使用PiCCO可以方便准确地监测撤机过程中肺水是否增多。Dres等[15]研究指出, EVLW升高≥14%可诊断WIPE, 其敏感度为67%, 特异度为100%。因此EVLWI和PVPI可以用来反映肺水量和肺毛细血管通透性情况, 为床边量化肺水肿患者病理生理改变提供了可能[16]。PiCCO监测可动态观察CI、PVPI, 有利于在撤机过程中严密监控患者的心功能、血管外肺水、肺毛细血管通透性, 以更好地进行撤机计划。

　　参附注射液是由方剂参附汤分离提取的一种中成药注射制剂, 中医功效为益气固脱、回阳救逆。参附注射液由红参和黑附片两味中药组成, 有效成分为人参皂苷和去甲乌头碱。其中人参皂苷具有增强心肌收缩力、减少心肌耗氧量、降低心脏前后负荷, 扩张血管 (包括冠状动脉及周围血管) 等作用;去甲乌头碱具有增强心肌收缩力、提高心率、升高血压的作用。已有研究表明脓毒症患者早期联用参附注射液的治疗, 可有效改善血流动力学指标, 加速乳酸的清除, 减轻多脏器功能衰竭的严重程度, 提高临床疗效[17,18]。除此之外, 近期还有研究发现参附注射液通过抑制炎症因子的释放, 促进受损心肌的修复, 对脓毒症心功能具有保护作用[19]。本研究对脓毒症合并WIPE患者应用参附注射液治疗, 结果显示观察组CI较对照组升高, 表明参附注射液能改善脓毒症合并WIPE患者的心功能;其机制可能与上述参附注射液的强心作用以及对脓毒症心肌的保护作用有关。

　　脓毒症存在高血管通透性的病理变化[20], 其机制是血管内皮表面多糖包被出现病理性降解, 导致血管通透性增加, 重要脏器水肿而出现脏器功能受损;同时引起凝血紊乱、白细胞黏附增加, 最终导致循环障碍[21]。实验研究发现参附注射液腹腔注射可以降低脓毒症大鼠血内皮多糖包被的核心蛋白Syndeean-1水平及肺组织湿干重比, 提示参附注射液可通过抑制脓毒症大鼠内皮多糖包被降解、改善肺血管通透性从而改善肺的换气功能[22]。临床研究亦发现参附注射液可有效减轻脓毒性休克患者的可溶性细胞间黏附分子-1 (sICAM-1) 及血管性血友病因子 (vWF) 水平, 明显改善血管内皮损伤[23]。本研究观察到观察组EVLWI、PVPI在使用参附注射液后较治疗前有所下降 (P<0.05) , 且较对照组降低 (P<0.05) 。其机制可能与上述参附注射液改善肺血管通透性、减轻肺水肿的作用有关。

　　本研究发现, 对照组CI、ELVWI、PVPI在治疗72 h与治疗前相比有所改善, 但不如观察组明显。这与其他学者[24]报道的结果一致, 其原因可能与撤机后进行氧疗、抗心力衰竭治疗 (如强心剂、利尿剂、血管扩张剂) 以及激素的使用、液体限制等综合性治疗措施发挥了作用相关, 有待进一步研究进行考证。

　　综上所述, 参附注射液治疗脓毒症能有效改善患者的心功能, 减轻肺血管通透性, 减轻撤机相关性肺水肿, 提高撤机成功率, 改善患者预后。

　　参考文献：

　　[1]Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al.Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock:2016[J].Crit Care Med, 2017, 45 (3) :486-552.
　　[2]Teboul JL.Weaning-induced cardiac dysfunction:where are we today?[J].Intens Care Med, 2014, 40 (8) :1069-1079.
　　[3]胡雪珍, 龚裕强, 杨鹏, 等.血管外肺水指数和肺血管通透性指数评估重症患者急性呼吸窘迫综合征程度的可靠性[J].中华麻醉学杂志, 2016, 36 (1) :88-91.
　　[4]Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al.Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[J].Intensive Care Med, 2013, 39 (2) :165-228.
　　[5]中国中西医结合学会急救医学专业委员会, 《中国中西医结合急救杂志》编辑委员会.脓毒症中西医结合诊治专家共识[J].中华危重急救医学, 2013, 25 (4) :194-197.
　　[6]中华医学会重症医学分.会机械通气临床应用指南 (2006) [J].中国危重病急救医学, 2007, 19 (2) :65-72.
　　[7]Suffredini AF, Fromm RE, Parker MM, et al.The cardiovascular response of normal humans to the administration of endotoxin[J].N Engl J Med, 1989, 321 (5) :280-287.
　　[8]Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, et al.Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock[J].Ann Intern Med, 1984, 100 (4) :483-490.
　　[9]Li L, Hu BC, Chen CQ, et al.Role of mitochondrial damage during cardiac apoptosis in septic rats[J].Chin Med J, 2013, 126 (10) :1860-1866.
　　[10]Pulido JN, Afessa B, Masaki M, et al.Clinical spectrum, frequency, and significance of myocardial dysfunction in severe sepsis and septic shock[J].Mayo Clin Proc, 2012, 87 (7) :620-628.
　　[11]庄海舟.机械通气撤机导致的肺水肿研究进展[J].实用医学杂志, 2013, 29 (6) :1012-1013.
　　[12]严正, 严洁, 王秋卉.肺血管通透性指数用于急性呼吸窘迫综合征患者的预后评估[J].中国临床保健杂志, 2013, 16 (4) :404-406.
　　[13]付鹏, 周国庆.急性呼吸窘迫综合征患者血管外肺水临床变化的研究进展[J].医学综述, 2016, 22 (5) :967-970.
　　[14]Chien J, Lin M, Huang Y.Changes in B-type natriuretic peptide improve weaning outcome predicted by spontaneous breathing trial[J].Crit Care Med, 2008, 36 (5) :1421-1426.
　　[15]Dres M, Teboul JL, Anguel N, et al.Extravascular lung water, B-type natriuretic peptide, and blood volume contraction enable diagnosis of weaning-induced pulmonary edema[J].Crit Care Med, 2014, 42 (8) :1882-1889.
　　[16]董绉绉, 丁毅, 石林惠, 等.肺血管通透性指数对急性肺损伤患者的预后价值[J].中华危重症医学杂志:电子版, 2014, 7 (4) :18-22.
　　[17]崔颖, 戴琳琳.参附注射液治疗感染性休克疗效及对血流动力学的影响[J].现代中西医结合杂志, 2016, 25 (19) :2120-2122.
　　[18]龙鼎, 喻莉, 张远超, 等.参附注射液在感染性休克中临床疗效的观察[J].中国医药导刊, 2015, 17 (8) :835-836.
　　[19]罗苑苑, 林新峰.从p38MAPK途径探讨参附注射液对脓毒症大鼠功能的影响[J].广州中医药大学学报, 2017, 34 (3) :394-397.
　　[20]Becher BF, ChappeH D, Bruegger D, et al.Therapeutic strategies targeting the endothelial glyeoealyx:acute deficits, but great potential[J].Cardiovase Res, 2010, 87 (2) :300-310.
　　[21]Chelazzi C, Villa G, Mancinelli P, et al.Glycocalyx and sepsis-induce alternations in vascular permeability[J].Critical Care, 2015, 19 (1) :1-26.
　　[22]郝浩, 孔立, 韩宁, 等.参附注射液腹腔注射对脓毒症大鼠肺血管通透性的影响[J].山东医药, 2017, 57 (22) :26-27.
　　[23]马建生, 杨晓丽.参附注射液对脓毒性休克患者内皮细胞功能的影响[J].中国老年学杂志, 2013, 33 (13) :3244-3245.
　　[24]冯锦昉, 肖秋生, 邓梦华, 等.参附注射液对急性心源性肺水肿血管外肺水影响的研究[J].中国中医急症, 2010, 19 (9) :1519-1520.