乳腺癌是严重威胁女性健康的肿瘤之一，是全球女性最常见的癌症之一，大多数国家在过去 20 年中发病持续增长。
据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的 GLOBOCAN2008估计，2008 年全球女性乳腺癌新诊断病例 138.4 万例，死亡45.9 万例。中国女性乳腺年龄标化发病率为 21.6/10 万，居女性癌症发病的第 1 位 ；死亡率为 5.7/10 万，居女性癌症死亡的第 6 位。在 20 世纪 70 年代，中国乳腺癌在女性肿瘤死亡分类构成中居第 7 位，占女性癌症死亡总数的 4.65%。
2004—2005 年乳腺癌上升到女性癌症死因第 6 位，占女性癌症死亡总数的 5.90%，特别是城市地区，乳腺癌已上升到女性癌症死因的第 5 位。在中国，自 20 世纪 80 年代起其发病率和病死率在不断上升，对其发病机制与治疗手段的深入研究一直是医学领域的热点和重点。
流行病学研究发现，乳腺癌的发病率与工业化程度或经济发展水平有密切的关系，如在欧美等发达国家中，乳腺癌早已成为女性恶性肿瘤之首，其发病率远高于经济落后的国家，在同一国家中，经济发达地区乳腺癌发病例往往高于欠发达地区。也有研究表明，雌激素、肥胖等因素也与乳腺癌的发生有一定关系。但乳腺癌的确切病因至今尚未完全阐明，其发病涉及到多种因素：饮食因素、月经生育因素、家族史与乳腺癌相关基因等。
凋亡抑制蛋白家族（inhibitor of apoptosis family of protein，IAPs）是近年来发现的一类新的细胞凋亡抑制蛋白。Survivin是 IAP 家族中结构独特的新成员，于 1997 年由耶鲁大学的Am-brosini 等利用效应细胞蛋白酶受体（effectorcell proteasereceptor，EPR）-1 cDNA 在人类基因组库的杂交筛选中首先克隆出来。survivin 基因在女性乳腺癌的发生、发展中发挥重要作用，不仅对患者预后判断及治疗选择有指导意义，而且对肿瘤的基因诊断、基因治疗也是不可缺少的探索过程。
1 乳腺癌的术前新辅助化学治疗
新辅助化学治疗是指手术前进行的化学治疗，可以防止微小转移灶的肿瘤细胞出现加速增殖，并达到尽早控制原发灶的目的，同时减少肿瘤细胞在增殖过程中耐药细胞的产生。
国外研究者在动物模型中发现，切除乳腺癌原发病灶后，其远处转移病灶的肿瘤细胞增殖指数增高。另外，原发灶切除后外周血循环中生长因子的水平增高，从而促进了转移肿瘤的快速增长；而术前应用环磷酰胺（CTX）可阻断转移灶增殖活性的增加，从而有效抑制残存肿瘤的生长。也有学者在动物实验中证实了术前使用细胞毒性药物可提高无复发生存率。 因此在手术前微小转移灶的癌细胞尚未出现加速增殖状态时，即开始给予全身的药物治疗（新辅助化学治疗），可以防止微小转移病灶的癌细胞出现加速增殖。Goldie-Coldman假说认为肿瘤细胞的耐药性源于其基因的自发突变，耐药细胞的数量随肿瘤细胞总体数量的增多而增加。据此假说推理：
尽可能早地使用无交叉耐药的联合化学治疗方案，减小原发癌灶中肿瘤细胞的总体数量可使肿瘤发生耐药的概率降至最低限度。这 2 种假说是相互统一的，采用适当的术前治疗不仅可以遏制肿瘤的增长，而且能及时防止耐药细胞的产生，这为新辅助化学治疗奠定了理论基础，乳腺癌在早期即可发生全身播散。先化学治疗，再手术，更加符合从全身到局部的疾病认识规律。其优势是预先抑制潜在转移灶，并使原发灶体积缩小，使肿瘤降级降期。新辅助化学治疗应用于局部晚期乳腺癌，使许多失去保乳机会的患者重新达到保乳条件，尤为年轻女性患者接受；另一优势是可以获得化学治疗敏感性的早期信息，由于肿瘤尚未切除，新辅助化学治疗客观上提供了肿瘤敏感性试验的在体模型，其疗效评价简单而直观，为后续治疗打下基础。新辅助化学治疗的缺点是存在不良应答，对于这部分患者将会延误手术时机，造成疾病进展。因此，如何推迟或克服不良应答的出现是新辅助化学治疗有效应用的一个极待解决的问题。学者联用促凋亡策略、抗血管生成策略、生物靶向治疗策略等诸多手段，以期提高新辅助化学治疗的疗效并减少不良应答的出现。
1.1 乳腺癌新辅助化学治疗的方案：乳腺癌新辅助化学治疗的常用药物分为两大类：紫杉类（代表药物为紫杉醇）和蒽环类（代表药物为表柔比星）。前者的作用机制是促进微管蛋白的聚合并抑制其解聚，使肿瘤细胞阻滞于 G2和 M 期继而发生凋亡；后者的作用机制是直接嵌入 DNA 碱基对，干扰转录过程，阻止 mRNA 的形成。新辅助化学治疗的药物及方案主要包括：①经典 CMF 方案；②含蒽环类的方案；③含紫杉类的方案。
1.2 影响辅助化学治疗效果的因素：临床资料显示，影响辅助化学治疗效果的因素主要包括：年龄大小、绝经情况、激素受体状况、淋巴结转移情况、化学治疗方案、化学治疗药物剂量、弹药方案与联合化学治疗方案、辅助化学治疗开始时间以及给药的周期长度。这些因素中既包括患者个体因素，又包括医师化治疗因素，因此在充分考虑患者个体因素情况下，合理应用辅助化学治疗方案能为患者带来最大收益。
对于早期初发乳腺癌，合理的新辅助化学治疗能有效消灭微小转移病灶，防止血性传播；提高病例完全缓解率，增加保乳手术率。乳腺癌化学治疗是全身性治疗，化学治疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时对机体组织带来损伤。随着癌生物学行为研究的不断深入，以及抗癌新药、新剂型的不断问世，乳腺癌化学治疗正朝着强特异性、高疗效及低毒性方面发展。
1.3 新辅助化学治疗的展望：随着新辅助化学治疗在乳腺癌临床治疗中的广泛应用，新辅助化学治疗已成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，但对于新辅助化学治疗疗效评价一直缺乏较为及时、准确、有效的方法。 如何评价新辅助化学治疗的疗效，是目前临床研究的重要课题。 临床上对乳腺癌新辅助化学治疗的疗效评价主要通过临床评价和病理组织学评价。 临床评价的主要依据是临床触诊、影像学测量。影像学检查方法主要包括钼靶 X 线、高频彩色多普勒超声、正电子发射断层扫描（PET）/CT、磁共振检查等，影像学检查具有无创、便捷、可重复监测等优点，越来越被医生和患者所接受。生物学肿瘤标志物的检测从基因分子水平了解肿瘤变化，该类研究发展迅速，在乳腺癌新辅助化学治疗疗效评估中越来越受到重视。
2 survivin生物学背景
人类 survivin 基因是 1997 年美国耶鲁大学的 Ambrosini等利用 EPR-1 cDNA 在人类基因组的杂交筛选中分离并克隆出来的，与 EPR-1 同位于染色体 17q25，全长 14 700，由 3 个内含子和 4 个外显子组成，其 mRNA 长约 119 kb其编码产生的蛋白由 142 个氨基酸组成，相对分子质量为165 000，IAP 家族的新成员。IAP 家族是结构同时具有 2~3个相串联的含有半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒 IAP 重复序列（baculovirus IAP repeat，BIR） 和与此相邻的羧基末端有环状结构的一组蛋白质，具有显着的抑制细胞凋亡的效应。在已克隆出的 8 个 IAP 家族成员（NIAP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、ILP-2、Bruce、Livin 及 survivin）中，survivin 蛋白相对分子质量最小，其结构也非常独特，它与其他 IAP 成员相比有以下特点：survivin 的氨基末端只含有一个较为保守的 BIR 序列，该结构直接作用于细胞凋亡的效应分子 caspases，为 IAP 抑制细胞凋亡所必需的。survivin 蛋白的 BIR 由 3 个氨基酸插入片段（Cys-Pro-Thr）将其分成 2 个等分的模块，该插入片段是survivin 所特有的，其功能有待进一步研究；survivin 缺乏 IAP家族成员所特有的环指结构（与锌结合的结构域），羧基末端含有一个长度为 615 nm、由 40 个氨基酸组成的 α-螺旋结构，激活后的 survivin 通过 α-螺旋构与纺锤体的微管结合，起抑制凋亡的作用；BIR 序列和 α-螺旋结构间连接区域具有核输出信号功能，该信号的突变可引起 survivin 抗凋亡与丝分裂调控作用的分离。目前已经发现人类的 survivin 有 4 种剪接异构体：survivin-Ex3、survivin-2B、survivin-3B 和 survivin-2A、survivin-△Ex3 保护了 survivin 的抗凋亡活性，survivin-2B 具有部分内含子 2，抗凋亡活性明显降低，survivin-3B 包含一个BIR 结构功能区，但缺乏羧基末端 α-螺旋结构域。
2.1 Survivin 基因及蛋白
2.1.1 抑制凋亡
经典的凋亡通过 caspase 的激活而实施。最初，Dohi 发现survivin 和另外的某个凋亡抑制蛋白形成复合物，共同抑制caspase-9 的激活。另有研究表明，survivin 直接抑制 caspase-3的激活，阻止细胞凋亡。Grossman 等在人黑色素瘤 YUSAC2和 LOX 的研究中首次证实，转染 survivin 的反义核酸能够激活凋亡，无需其他的凋亡刺激因子。Mesri 等发现 survivin 阴性突变株在培养的肿瘤细胞表达以后，caspase-9 酶原无法激活。与此类似，Xu 等用 survivin 的小分子 RNA，观察到了胶质细胞瘤系 U251 中凋亡率的增加。总之，survivin 是一个强有力的抑凋亡因子。
2.1.2 促血管生成
Survivin 促血管生成主要有如下证据：转染 survivin 靶向的 siRNA，或者反义寡核苷酸，能导致肿瘤血管的退化，转染去磷酸化形式的 survivin 也有类似表现。相反，血管内皮细胞培养基中加入促血管生成因子比如血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），将导致 survivin表达增高。学者在脑缺血的研究中发现，survivin 浓度和微血管密度呈正相关。survivin 促血管生成可能也和抑制凋亡，导致了内皮细胞的永生化有关。
2.1.3 诱导瘤细胞化学治疗耐药性
survivin 能促进瘤细胞表达大量抗凋亡因子，从而提高瘤细胞对化学治疗药物的耐受性，同时发现瘤细胞过表达survivin 还能促使乳腺癌细胞系 MCF-7 对雌激素受体调制剂他莫昔芬诱导凋亡产生耐受。
2.2 Survivin 的临床意义及其在肿瘤治疗中的应用
2.2.1 Survivin 在肿瘤中的意义
2.2.1.1 Survivin 与肿瘤细胞凋亡：肿瘤细胞凋亡是一个多基因参与和调控的复杂过程。survivin mRNA 及蛋白质在肝癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤组织中明显高表达，但在癌旁组织及正常组织中无表达或低表达。细胞凋亡过程中，caspases 级联反应的激活起着重要作用，是凋亡推进的核心环节。目前认为，survivin 是作用最强的凋亡抑制基因，主要通过直接抑制 caspase 级联反应下游的终末子 caspase-3 和caspase--7 的活性，从而发挥抗凋亡作用。survivin 对肿瘤细胞的阻断作用主要通过以下几条通路来完成：次级线粒体衍生caspase 活化因子 （second mitochondria derived activator ofcaspase，SMAC）通路，SMAC 是一种重要的凋亡调节因子，能与现已发现的所有 IAP 结合，使其丧失抑制 caspase 的作用；survivin可通过结合并灭活 SMAC 而达到对凋亡的负性调节。
p21 通路，survivin 与细胞周期蛋白依赖性激酶 4（CDK4）形成复合体后，释放出复合体中的 p21，后者进一步与 caspase-3结合而抑制其活性。受体通路，直接抑制凋亡终末效应器caspase-3 和 caspase-7 的活性，使其不能有效地水解微管结构蛋白，维持了纺锤体的完整性，从而阻断各种刺激诱导的细胞凋亡过程。线粒体/细胞色素 C 通路，阻断细胞色素 C 的释放，干扰上游 caspase-9 的活化过程，间接抑制其对下游效应分子 caspase-3 的活化。研究发现，乙型肝炎病毒的 HBX 蛋白可与 survivin-HBXIP 复合物结合，通过竞争性结合 caspase-9而阻断其所驱动的线粒体/细胞色素 C 凋亡通路，这可能是乙型肝炎后肝癌的潜在发病机制。
2.2.1.2 Survivin 与肿瘤细胞增殖：Survivin 在正常分化组织（如分泌期子宫内膜、胎盘、睾丸、胸腺、胚胎等）与肿瘤组织（胃癌、食管癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌等）中表达的差异性，提示其与细胞的增殖、分化有关。survivin 在促进肿瘤细胞增殖分化的作用中有以下特点：①可加快肿瘤细胞由 G1yS 期的转换，survivin 与 CDK4 结合后，竞争性地抑制 CDK4/p16（INK4a）复合物的形成，从而导致 CDK2/cyclin E 活化和 Rb磷酸化，进而加快 G1yS 期的转换；②具有细胞周期依赖性，细胞周期依赖性因子（cell cycle-dependent effector，CDE）和细胞周期同源区（cell cycle homology regions，CHR）是特异性存在于细胞周期 G2/M 期的表达基因；survivin 的降解过程受到泛素-蛋白酶体通路的调控，以依赖于细胞周期的方式进行。
③使肿瘤细胞逃避 G2/M 期对凋亡的识别，在有丝分裂早期，survivin 与纺锤体的微管结合，通过促进姐妹染色单体精确分离和稳定有丝分裂晚期微管结构而维持了纺锤体的完整性，间接促进了细胞增殖，抑制细胞凋亡。survivin 在 G2/M 期特异性表达，可抵抗因 DNA 损伤或突变自身诱导的细胞凋亡，通过有丝分裂促进转化细胞的异常增殖。在肝癌细胞中转染survivin 后，G0/G1期的细胞显着减少，而 S 期和 G2/M 期细胞则增生活跃。
2.2.1.3 survivin 与肿瘤血管形成：肿瘤侵袭性生长和转移的形态学基础是新生血管的生成，其核心是血管内皮细胞的分裂增殖，主要受 VEGF、bFGF、血管形成素-1（Ang-1）等血管形成因子的作用。在用 VEGF、bFGF、Ang-1 等诱导静止期的内皮细胞分裂时检测 survivin 的表达水平，结果显示，这些血管形成因子的作用依赖于 survivin 的表达上调，提示 survivin 在血管形成的中间环节发挥重要作用。肝癌组织中促血管生成的关键因子 VEGF 刺激静息的内皮细胞，以浓度依赖的方式显着诱导 survivin 表达上调；另一方面，survivin 也可能通过上调 VEGF 的表达而促进肝癌的门静脉浸润及远处转移。VEGF 可上调 survivin mRNA 的表达，应用 VEGF 受体抑制剂（VEGFTKR）可使 survivin 基因的表达明显下调。因此，抑制survivin 的表达既能维持正常的 caspase 促凋亡机理，又能通过 VEGF 通路的阻断间接促进肿瘤血管的凋亡性退化，抑制肿瘤生长。
2.2.1.4 Survivin 与其他肿瘤相关因子的相互作用：survivin与其他肿瘤因子也有密切联系，survivin 可在生命早期的胚胎和胎盘组织中表达，提示细胞的发育分化需要 survivin 的参与；而随着组织的进一步分化，成熟的细胞可能通过信号转导子和转录激活子-3（STAT-3）、c-myc、VEGF 基因等上游基因使其表达沉默。survivin 通过 caspase 依赖途径和非 caspase依赖途径调控细胞凋亡，也可以通过与周期蛋白激酶 CDK4、p34cdc2 和 p21 相互作用阻断凋亡信号转导通路。p53 突变在肝细胞癌变早期起重要作用。p53 基因作为一种转录因子能促进或抑制很多与细胞周期及凋亡相关基因的表达（如 p21、bax 等），因此 p53 可通过直接或间接调节凋亡通路中多个关键因子调控凋亡。研究显示野生型 p53 基因抑制 survivin 基因表达，突变型 p53 基因丧失了对 survivin 基因转录的抑制作用，二者表达呈正相关关系。此外，不同的剪接异构体在肿瘤发生中有不同的生物学功能。总之，survivin 在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用，其具体机制还需进一步研究。
survivin 是不良应答出现的主要原因基因，在肿瘤的耐药中起到重要作用。体外研究发现，紫杉醇作用于乳腺癌细胞系MCF-7 早期，即有 survivin 的表达增高，高表达的 survivin 反过来有助于癌细胞对紫杉醇的耐药，提示 survivin 表达升高是癌细胞可能的“逃生”途径。同样现象也发生在表柔比星、顺铂。体内研究也有类似发现，但仅有来自日本的一篇回顾性研究。作者发现乳腺癌新辅助化学治疗以后，survivin 表达会有不同程度的上升。上升幅度小的患者，其病理完全缓解率高，随访发现生存率亦较高，提示 survivin 是乳腺癌新辅助化学治疗重要的预后因子。survivin 涉及肿瘤细胞增殖增强及血管生成增加等诸多环节，除了上述化学治疗耐药，它也和放射治疗、内分泌治疗、生物靶向治疗过程中的诱导耐药有关。
2.2.2 survivin 基因在肿瘤治疗中的应用
研究者认为，与传统的恶性肿瘤预后评估指标相比，survivin 能够更快速可靠地判断肝癌患者术后复发的风险，可以作为一项独立的预测指标指导治疗方案的制定与调整。
survivin 临床意义包括：①早期诊断，要求其在肿瘤细胞中具有特异性的高表达。研究表明，survivin 在肝癌组织和几乎所有肝癌细胞株中均有高水平的表达。survivin 表达的高特异性使其具备了良好的早期诊断能力。②判断转移，肿瘤的转移可通过多种途径，其中肿瘤血管既为肿瘤细胞的生长提供营养，又为其远处转移提供了通路。通过反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测 survivin mRNA 表达，结果显示其表达与肝癌门静脉癌栓发生密切相关，表明 survivin mRNA 或蛋白的高表达可以作为判断肝癌侵袭性和临床进展的一个潜在指标。③预测放化学治疗敏感性，放、化学治疗杀死肿瘤细胞的机制关键在于启动 Fas/FasL 系统诱导细胞凋亡。对细胞凋亡机制的修复可增加肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性，克服耐药性的产生。已观察到多种化学治疗药物（如紫杉醇、顺铂、阿霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶等）均可诱导肝癌组织中 survivin表达上调，降低细胞毒性，致使化学治疗敏感性降低。④评估预后，恶性肿瘤的预后差、复发率及病死率高，原因主要与恶性肿瘤快速生长、包膜浸润、血管侵犯、远处转移、耐药性产生等恶性生物学行为有关，而 survivin 对上述行为有着重要的影响。
目前，恶性肿瘤临床进展快、生存期短以及传统临床治疗的中远期疗效均不理想，因而寻找新的肿瘤治疗策略是全球临床及科研工作者所面临的重大问题。survivin 在肝癌组织中高选择性表达的特点，使得靶向 survivin 的基因治疗能够精确定位于癌变组织，有效破坏癌变细胞特有的生存机理，诱导细胞凋亡、降低肿瘤的生长潜能。
国内研究还发现：①用脂质体转染技术，将 survivin 特异的siRNA 载体转染人宫颈癌 Hela 细胞，能够促进细胞凋亡，增加其对顺铂化学治疗和 X 线照射的敏感性，但上述思路需要在体试验的进一步验证；②将 survivin 双点联合突变（TC34，84AA）后构建的腺病毒载体转染肝癌细胞要比TC34 或 84AA 的单点突变体具有更强的诱导肝癌细胞凋亡能力，具有更大的应用潜能；③ survivin 特异反义寡核苷酸（ASODN）下调 survivin 表达，能够显着增强乳腺癌细胞的化学治疗敏感性。
3 下调survivin联合新辅助化学治疗对乳腺癌的治疗
女性乳腺癌的发生、发展是一个多基因、多阶段的变化过程，涉及到多种癌基因的激活和抑癌基因的失活。survivin（生存蛋白或存活素） 是新近发现的一种凋亡抑制蛋白家族成员，其表达具有细胞周期依赖性和明显的组织选择性。是目前最强的抗凋亡分子，在大多数人类癌细胞呈高表达，而在正常分化组织细胞中表达极。survivin 的阳性表达与病理类型无关，但与 TNM 临床分期差异有显着性意义。TNM 分期越晚，survivin 的阳性表达率越高。关于其研究比较深入，其作用有：①强力抑制凋亡，促进细胞增殖；②促血管生成。针对survivin 的上述特点，研究者采用各种抑制策略来下调或封闭survivin 的表达，以起到促进癌细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成的作用。survivin 基因是在女性乳腺癌发生早期被激活，表达出大量 survivin 蛋白。survivin 在乳腺恶性肿瘤中过度表达，抑制细胞凋亡，延长肿瘤细胞的生存期。因此对于 survivin 基因的前瞻性研究：联合应用新辅助化学治疗和 survivin siRNA，是否会抑制乳腺癌细胞的存活、提高肿瘤对化学治疗药物的敏感性，进而增强新辅助化学治疗的疗效。
目前新辅助化学治疗中的作用在国内外已成为热点：新辅助化学治疗使局部晚期乳腺癌患者绝对获益，但存在不良应答。和辅助化学治疗（术后化学治疗）相比，新辅助化学治疗有明显的优势。比如，肿瘤的降级、降期，提高了手术切除率，减少了乳腺切除量，获得病理完全缓解的患者将有更好的预后 ，可以直观评价化学治疗疗效，由于肿瘤尚未切除，提供了化学治疗敏感性研究的客观平台。但是，不良应答的出现给新辅助化学治疗涂上了阴暗的色彩。这些患者的后续治疗，目前国内外尚无共识，但已知的是增加给药量或者改变化学治疗方案均不能使患者获益，远期预后不良。因此临床医生面临巨大挑战，他们积极寻找新的策略，以期克服化学治疗耐药，减少不良应答者的出现。
基于此对于开展前瞻性研究：利用 survivin 的 siRNA 稳定表达载体，以克服 ASODN 易降解的缺点，利用腺病毒在体外感染多种乳腺癌细胞系，观察其对乳腺癌细胞系的作用，包括增殖、凋亡和对化学治疗的敏感性与耐受性的影响；在以后的研究中将在乳腺癌荷瘤动物模型上观察联合应用 survivin siRNA 与新辅助化学治疗的协同效应及其毒副作用；利用新辅助化学治疗的药物敏感性平台，从肿瘤体积、密度、糖代谢率、血供等数据层面分析 survivin 下调增强新辅助化学治疗疗效的可能性。基于前期实验结果和国内外研究，survivin 很有可能是抗肿瘤治疗的一个关键靶点，新辅助化学治疗联合 survivin siRNA 将有可能被应用于乳腺癌的治疗。
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