空气污染物对表观遗传的影响研究综述(3)

　　2. 3 多环芳烃（ PAHs）

　　PAHs 是一种常见的致癌物，吸烟、生活环境被污染或食用污染食物的人群，比普通人群接触更多的 PAHs,肺癌及其他疾病的发病率也相对升高[50].

　　在 PAHs 毒理学实验或人群流行病学研究中，苯并[a]芘（ B[a]P） 常常作为 PAHs 暴露的指示物。

　　Pavanello 等[53]以 49 名非吸烟的焦炉工人（ 暴露于高浓度的 PAHs） 为病例组，以 43 名非吸烟接待员为对照组进行病例对照研究，发现病例组外周血全基因组高甲基化、p53、HIC1 基因启动子低甲基化，提示这可能与 PAHs 暴露有关。此外，Hew 等[51]以来自美国加利福尼亚州中部城市夫勒斯诺市具有遗传性过敏症的孩子（ 这些孩子被确诊为患有哮喘和/或过敏性鼻炎） 为研究对象，研究空气中 PAHs的暴露与遗传性过敏症的孩子免疫系统损伤之间的关联性。研究结果显示高于平均浓度的 PAHs 暴露与调节性 T 细胞（ regulatory cell,Treg） 功能受损和叉头框蛋白3（ FOXP3） 高甲基化具有显着差异（ P <0. 05） ,而且这些表观遗传学的修饰与不同 FOXP3表达也存在显着差异（ P <0. 001） .

　　进一步的动物实验发现小鼠暴露于城市及工业污染源 3 周后，其精子细胞全基因组存在高甲基化现象，而且小鼠肺中的 PAH - DNA 加合物水平升高证实了小鼠 PAHs 暴露[32].

　　在体外细胞生物学方面，Damiani 等[52]为确定癌前病变关键的调节因子而开发了体外细胞转化模型，发现永生化支气管上皮细胞暴露于致癌物苯并[a]芘二醇环氧化物后，DNMT1 蛋白水平表达增加，并且不同转化细胞系中 5 ~ 10 个基因启动子高甲基化与 DNMT1 蛋白水平相关。作者认为，苯并[a]芘二醇环氧化物是支气管上皮细胞永生化转化的原因，DNMT1 介导了其引起的甲基化。Pavanello等[53]研究发现，健康个体职业暴露于高浓度 B[a]P的环境，也有 p53 低甲基化的现象，且患肺癌的风险明显升高。此外，以小鼠胚胎的成纤维细胞长期暴露于 B[a]P 后，检测发现其全基因组高甲基化，且DNMT1 过表达，支持了 Damiani 等的观点[54-55].鉴定 PAHs 暴露的早期生物学标志能保证采取有效预防措施减少 PAHs 暴露及其引发的有害效应。ACSL3 基因 5'-CGI 甲基化状态似乎与经胎盘的 PAHs 暴露有关，还与 PAHs 暴露有关的哮喘相关，可作为 PAHs 暴露的候选生物标志物，同样也可预测有 PAHs 暴露史的母亲所生后代患哮喘的风险。目前，B[a]P 暴露相关的 DNA 甲基化及组蛋白乙酰化的图谱已经出现[52,56],ChIP-on-chip 技术将有助于描述外界环境的变化如何影响细胞和生物体的表观遗传调控以及细胞对暴露的反应，进一步的人群及体外研究有助于筛选出 PAHs 暴露有关疾病的生物标志物并揭示其致病机制。

　　2. 4 烟草烟雾

　　烟草烟雾是另外一种广泛研究的环境暴露物，尤其在基因与环境交互作用方面。暴露于烟草烟雾能够导致许多不良的健康效应，特别是呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺癌，以及心血管疾病和其他癌症等[6].这些疾病与烟草烟雾之间的作用机制依然还没有完全理解，但似乎表观遗传学在调节吸烟对人体健康的影响方面可能发挥着重要作用。

　　2005 年的一项研究发现孕妇吸烟与婴儿哮喘的发病率具有密切的关联，进一步的体外研究也发现哮喘的发病与表观遗传学修饰的相一致[57].事实上，其他一些研究也证实了孕妇吸烟能够导致其子宫内的婴儿暴露于烟草烟雾，从而引起婴儿 DNA甲基化的改变。同时也能引起一些特殊基因的甲基化，如生长发育基因、癌症和免疫功能基因、以及对有毒或致癌物质分解功能的基因等[58],以及生长发育相关的 miRNA 表达下调[59].

　　3 展望

　　DNA 甲基化、组蛋白修饰及 miRNA 调控等表观遗传学修饰，在功能上，是基因组适应环境变化的一种有效手段； 在机制上，是通过各种不影响基因组序列的方法对基因表达进行调控； 由于生物总是要对环境的各种变化进行适应，而同时要竭力维持遗传序列的稳定性，这就使得表观遗传修饰几乎每时每刻都在发生着变化，表观遗传修饰渗透了人类健康与疾病的全部领域。目前无论人群流行病学、体外动物实验还是细胞生物学研究都表明在空气污染物暴露相关效应的发生、发展中，表观遗传学调控起着非常重要的作用。而表观遗传学效应发生往往是在疾病产生的早期，并且具有可逆性，因此，对其进行研究还可为空气污染物暴露相关疾病早期诊断和预防筛选可能的标志物。但现有的报道数量较少，考察的基因角度不够全面深入，不同的表观遗传学调控机制间的相互关系仍不明确，因此不能够得到有效的结论，至于表观遗传生物标志的应用，则还有更长的路要走，但是随着表观遗传学相关领域研究的深入，相信将来定会更完整地剖析表观遗传学效应在空气污染物暴露相关疾病中的重要作用，为空气污染物相关疾病的发病机制研究提供新视野，为其早期诊断和预防提供新思路。

　　世界卫生组织（ WHO） 于 2006 年 10 月 6 日向全世界发布最新大气质量基准（ air quality guide-lines,AQC） ,该大气质量基准以人体健康为前提科学地限定了主要空气污染物的含量，它适用于全球所有区域[60].我国于 2012 年才将 PM2. 5纳入到常规空气质量评价标准[61].目前空气污染物的健康危害评价方法涵盖急性毒性评价、慢性毒性评价及致突变、致畸性、致癌。新近研究发现，在传统关注的“三致”等健康危害之外，以去甲基化能力为代表的表观遗传毒性更应该得到足够的重视，因为这种表观遗传毒性在环境污染物作用中更为广泛，比“三致”毒性更容易出现。因此，开展环境介质的综合毒性效应评价是支撑未来环境污染管理、制定空气质量标准等不可避免的关键科学问题。事实上，国际上有专家已经开始认为以去甲基化能力为代表的表观遗传毒性成为了环境污染物对人体健康危害研究的前沿，是环境与人体交互作用的第一站。

　　参考文献（ References） :

　　[1] Larsson L,Castilho R M,Giannobile W V. Epigeneticsand its role in periodontal diseases-a state-of-the - art re-view [J]. Journal of Periodontology,2014,21（ 4） : 1 - 18

　　[2] Wiwanitkit V. Physiological genomics analysis for mani-a: Supportive evidence for epigenetics concept [J]. In-dian Journal of Psychological Medicine,2014,36 （ 4） :366 - 367

　　[3] Vandegehuchte M B,Janssen C R. Epigenetics and itsimplications for ecotoxicology [J]. Ecotoxicology,2011,20（ 3） : 1 - 18