空气污染物对表观遗传的影响研究综述

　　环境中大量有毒有害污染物的暴露可导致肿瘤、出生畸形等疾病。通常我们认为环境污染物的暴露会引起遗传物质的损伤诸如基因序列改变（ 突变、缺失、插入、倒位、易位及扩增等） 及染色体畸变等，从而影响基因的表达，最终导致有害效应的产生。然而，越来越多的研究表明，DNA 甲基化等表观遗传学机制也与肿瘤等多种疾病和稳态失衡密切相关[1].当一种污染物可以导致人类基因启动子区 DNA 甲基化水平或组蛋白乙酰化/甲基化等化学修饰改变，但不伴有基因突变等编码损伤时，就可以被认为是一种表观遗传毒物[2].表观遗传学（ epi-genetics） 是研究在基因的 DNA 序列没有发生改变的情况下，基因功能发生可遗传的遗传信息变化，并最终导致可遗传的表型变化[3-4].

　　空气污染是一个严重的健康问题，在过去的几十年中引起了全球范围内的广泛关注。大量研究已经证实了空气污染物暴露与人类某些疾病的发病率和死亡率有着密切的关联[5].诸如慢性空气污染物暴露会引起心血管、慢性阻塞性肺炎、癌症、神经和哮喘等疾病的发病率[6].最新的一项研究发现，空气污染造成的死亡率占总死亡率的 6%,而且每年造成超过 4 万例相关疾病。总的来说，全球各个国家和国际组织开展了强有力的限制措施使全球空气污染朝着好的趋势发展，但是在发展中国家或者是在某些发达国家空气污染造成的公众健康损害问题依然严峻[7].目前越来越多的研究证实空气中造成健康损害的污染物主要包括颗粒物（ PM） 、苯、多环芳烃（ PAHs） 、烟草烟雾等，同时研究也表明这些污染物造成健康损伤的机制主要涉及到表观遗传学，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和微小 RNA（ miRNA） 修饰等[8].本文综述了表观遗传学的几种修饰方式和空气污染物造成不良健康损伤机制的一些研究进展。

　　1 表观遗传学修饰

　　1. 1 DNA 甲基化

　　DNA 甲基化对于正常基因的表达调控具有非常重要的作用，而且 DNA 甲基化水平很大程度受到环境因素的影响。DNA 甲基化是一种酶促的化学修饰过程，细胞甲基化模式建立于配子形成期，并在发展过程中发生变化，任何特定细胞 DNA 甲基化模式的建立都是甲基化、去甲基化动态变化的过程，这些过程主要受到 DNA 甲基化转移酶（ DNMT） 和去甲基化转移酶调控[9].在哺乳动物的基因组中 5‘甲基胞嘧啶（ C） 占总胞嘧啶的 2% ~7%,并集中在二核苷酸胞嘧啶（ CpG） 结构中。在 DNA 复制后由DNMT 催化，以 S - 腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基转移到 5' - CG - 3’序列的胞嘧啶环 5'C 位[10].

　　DNA 甲基化涉及到许多细胞的调节过程，比如染色体结构和重塑、X 染色体的失活、基因印迹、染色体的稳定性以及基因的转录等[11].甲基化是哺乳动物基因组中最常见的一种 DNA 结构修饰，也是表观遗传的一种重要机制，环境因素，诸如环境空气污染会影响全基因组甲基化模式，提示这些表观遗传变异与疾病有关联[12].

　　1. 2 组蛋白修饰

　　组蛋白是染色质的蛋白组分，DNA 分子与其紧密结合构成核小体。组蛋白翻译后有多种修饰方式，包括乙酰化、甲基化、磷酸化及泛素化等[13].这些修饰反应会影响组蛋白与 DNA 分子的相互作用，从而导致 DNA 修复与复制、基因转录、染色体的重排生理过程发生改变[14].组蛋白修饰几个潜在机制包括： 1） 乙酰化，通过乙酰基转移酶添加一个乙酰基到组蛋白尾部的赖氨酸残基上，中和组蛋白的正电荷，从而降低组蛋白与 DNA 的亲和力，提高转录； 2） 甲基化，类似于 DNA 甲基化，通过甲基化转移酶将一个甲基转移到赖氨酸或精氨酸上； 3） 磷酸化，增加一个磷酸基，增大组蛋白的负电荷，从而提高组蛋白与 DNA 链的排斥力，降低转录； 4） 泛素化，在赖氨酸侧链添加一个泛素蛋白（ 含有 76 个氨基酸） ,并与 DNA 链的上下游共同影响其转录。组蛋白修饰调控是一个相互关联的调控网络关系，不仅是在组蛋白修饰的几种潜在机制之间，而且还与 DNA 甲基化、微小 RNA （ miRNA） 之间都有关联，在真核细胞中构成了一个完整的表观遗传调控网络[15].

　　1. 3 微小 RNA（ miRNA）

　　miRNA 是由机体内源基因转录的约 60 ~ 70 nt的发夹结构前体（ Pre - miRNA） 被 Dicer 酶切割后产生的约 20 ~ 22 nt 长度非编码单链核苷酸片段[16].miRNA 典型的功能是通过负调节 mRNA 的加工、稳定和翻译，从而在一个新的层次调控遗传信息和细胞功能[17].最新的研究表明 miRNA 的表达可能涉及到发育、炎症、凋亡及细胞信号转导通路，从而影响多种疾病发病机理，包括心血管疾病、癌症、代谢疾病、肺发育和呼吸系统疾病等[18-19].