临床遗传学的诊断范畴与值得关注的问题

　　临床遗传学（clinical genetics）是现代临床医学中一门相对新兴的分支学科，其既不同于人类遗传学 (human genetics)， 也不同于医学遗传学(medicalgenetics)。 人类遗传学是从人种和人类发展历史角度研究人类的遗传性状、人种特征及相关变异（这些遗传性状和变异并不改变人体的正常生理活动）， 而医学遗传学体现的是人类遗传学基础理论与医学实践的结合，偏重于解决基础理论方面的问题。 虽然，有些学者认为医学遗传学和临床遗传学难予以区分， 但这二门学科的侧重点还是有所不同， 临床遗传学主要关注的是遗传性疾病的诊断、检验、预防和治疗等临床实践活动。

　　遗传咨询是临床遗传学的主要任务之一，是由医师或专业人员解答遗传病患者及其家系成员就发病原因、遗传方式、诊断结果及预防治疗等方面提出的问题，在发病风险判断、决定患者或亲属的生育等问题中起指导和决策作用。 遗传咨询的指征通常包括：①遗传筛查阳性者；②高龄孕妇；③曾怀过有异常胎儿或生育过有遗传病的子女；④父母之一是遗传病患者或具有遗传病家族史；⑤有反复发生的自发性流产或不孕不育病史的夫妇；⑥近亲婚配；⑦环境中致畸物接触史；⑧肿瘤等具明显遗传因素的常见病。 可以预见，未来遗传咨询的内容和范围会更广泛，包括个体对药物治疗敏感性、对环境污染物反应的遗传多态性，甚至是与人正常行为及生理特征等相关的遗传咨询。

　　临床遗传学的诊断范畴临床遗传学诊断在很大程度上依赖于实验室检查，包括物理学检查和生物学检查。 生物学检查大致包含了生物化学检查，如先天性代谢缺陷患者相关代谢产物（或酶）含量的测定；细胞遗传学检查，如染色体病患者染色体核型分析；分子遗传学检查，如遗传性疾病患者致病基因及表达产物的分析等。 临床遗传学实验室对遗传性疾病的诊断大致有以下几方面。
　　
　　一、先证者诊断

　　对先证者进行诊断时，除询问病史、家系信息、体征检查、物理学检查外，实验室检查也是重要的环节。 实验室检查在可能的情况下应首先进行表型分析，如遗传性代谢病时应先检测患者相应代谢产物的含量、相应酶的活性或含量。 遗传性肌肉疾病患者可先进行肌电图检查，以鉴别是肌源性还是神经源性肌病，测定患者血清肌酸激酶含量，取肌肉活检组织观察患者肌肉组织病理形态的改变，结合各种酶学检查及免疫荧光等技术，可初步确定肌肉疾病的种类。 根据上述表型检查所得结果，再从分子水平进行相应致病基因及其产物的分析。 因此，分子诊断是从分子水平证实临床诊断和鉴别诊断，并阐明疾病发生的分子机制。

　　二、症状前诊断

　　症状前诊断是针对一些特定疾病的高风险个体、家庭或潜在风险人群，以预测其未来健康状态为目标的一种诊断。 分子水平的检测使一些在成年时才发病的遗传病，如亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等在发病前即可判断个体在今后是否也罹患与家系中先证者相同的疾病。 然而，由于目前对于这类疾病尚缺乏有效的治疗方法和预防措施阻止其发生，故是否需在未成年时或症状出现前即实施诊断，尚难取得社会的统一意见。 因此，症状前的分子诊断必须十分慎重，相关部门和行业有必要出台指导意见或准则等以规范症状前诊断。

　　三、产前诊断

　　遗传病的产前诊断是在孕早期或孕中期通过检测受孕个体是否携带致病基因，判断胎儿是否受累、胎儿是否有明显畸形或染色体异常，从而决定是否终止妊娠以预防遗传病发生的手段。 产前诊断包括回顾性诊断和前瞻性诊断。 回顾性诊断即曾有不良生育史的夫妇，要求为其再次妊娠时提供产前诊断服务。 前瞻性诊断指通过人群筛查主动发现致病基因携带者的高风险夫妇，为其提供遗传咨询和必要的分子诊断服务。

　　临床遗传学诊断中值得关注的问题
　　
　　一、临床遗传学专科的设置及人员培养
　　
　　在欧美发达国家，临床遗传学已成为医疗机构常设的专科之一，其主要临床业务是提供遗传咨询和遗传病的实验室诊断。 临床遗传学专科通常由临床遗传学医师、遗传学实验室专家、遗传咨询师、遗传专科护士等共同为患者及要求咨询者提供临床遗传学服务。 临床遗传学医师掌握常见先天性疾病和遗传性疾病的相关知识，能对患者作出必要和正确的首诊处理和诊治决策。 遗传学实验室专家不但掌握遗传学的基础理论和检测技术，也熟悉临床相关疾病和医疗流程，参加遗传咨询。 他们主要负责临床遗传学诊断实验室的运作和管理、遗传学检测实验结果的分析、诊断报告的签发与解释。

　　与国外相比，我国虽然不乏遗传学、医学遗传学专业人士，但能从事临床遗传学医疗活动的专业人士却少之又少。 大多医疗机构尚无真正意义上的临床遗传学专科，许多儿童期发病的遗传性疾病一般在儿科进行诊治，成年期发病的遗传性疾病则在该病种所属科室诊治。 但对于大多数遗传性疾病，不仅患者不知道应该到哪个科室就诊，就连医务人员，也不知道应该将其归入哪个科室诊治。 随着医学分子遗传学及其实验技术的蓬勃发展，能够被认识、被诊断的疾病越来越多，因此，临床遗传学（或专科门诊）理当受到政府主管部门和医疗机构的重视。 临床遗传专科的设置需要多科室的参与（如儿科、妇产科、血液科、神经内科、内分泌代谢科及检测实验室等），逐渐形成一个新的专业和独立学科。此外，由于没有专业学科，也就没有完善的体系能够培养出能满足临床遗传学专业需要的医务人员。

　　随着国家对先天性疾病、遗传性疾病的预防和治疗越来越重视， 培养这方面的医务人员应成为当务之急。

　　二、实验室检测度及检测局限性

　　随着医学分子生物学技术的发展，越来越多的检测技术被用于临床检测患者。 但面对患者，这些技术或检测项目的应用是否应当进行评估和限制。

　　例如，对于遗传性疾病基因携带者的夫妇，如其无生育需要，且该病病因明确，此时他们是否还需接受基因检测；对于成年起病，如父亲或母亲已发病，但孩子尚未发病，孩子是否需要接受基因检测以及何时进行基因检测。 当前对于肿瘤易感基因的检测和筛查已成为新的关注热点，许多研究人员迫切希望将研究成果转化为临床实践，但对于肿瘤易感家族，肿瘤预测性检测对他们来讲仍是一件不容易接受的事情，同样会牵涉到肿瘤基因诊断给患者带来的恐惧感和伦理或法律问题。 我们是否也应该有相应标准或指导面对阳性检测结果给被检者带来的心理压力等负面影响？

　　任何医学实验检测技术都有其局限性，遗传学检测尤其如此。 染色体核型分析分辨率不高，且结果很容易受检查者主观判断的影响；分子生物学检测基因突变虽有很高的特异度，但却不能认为未检测到基因异常便可排除患病的可能，也即表型阳性而分子诊断结果为阴性的个体并不能排除其患病的可能性，实验室需要对此作出提示。 另外，在进行家系连锁分析时，如遇家系成员资料不完整、可采用的遗传标志的局限性、基因新突变等技术层面的问题时，分子诊断结果和遗传咨询会和最终实际情况有所出入。 在这些情况下，要让患者和家属在决定接受检查以前能充分认识到遗传学实验室检查的局限性，如有意外发生不能简单地将其归结为医疗事故。当然，实验室必须有完整的质量控制体系和完善的运行机制， 排除实验人员人为因素的干扰，将由专业技术层面的局限性影响降到最低程度。

　　三、 临床遗传学中的伦理问题及法律法规的建设

　　由于先天性和遗传性疾病的诊断在很大程度上属于出生前诊断和症状前诊断，因此不可避免地会涉及到医学伦理和法律法规方面的问题。 欧美国家在这方面已有较成熟的法律法规体系，医护人员在从事医疗活动时也都自觉遵从相关的约束。 遗传咨询必须遵循几个主要原则：①自愿原则；②平等原则；③教育咨询原则；④信息公开原则；⑤非指导性咨询原则；⑥遗传咨询中心理、社会和情感影响度的限定；⑦信任和保护隐私原则。 除了上述原则外，未经患者同意或在患者不知情的状况下进行的遗传学检查都是不合法的，如医疗保险公司和一些社会组织出于自身利益，要求当事者进行遗传学检查，或当事者在参加一个他们所不了解的筛查时被要求进行额外的遗传学检查等。 人们不愿意主动接受遗传学诊断的主要原因是担心在申请医疗保险时被否决从而丢失医疗保险。

　　在具体执行医疗流程时，还有许多值得注意的法律问题。 如：①在进行任何遗传学检查前，都必须得到患者或家属签名的知情同意书，这将是处理医疗纠纷或争端时很重要的法律依据。 ②任何个人、单位都不能对有遗传缺陷的患者在医疗保险、就业、教育或银行贷款方面有歧视。 ③在没有经雇员本人同意的情况下，雇主不能对任何雇员作任何遗传学诊断的实验室检查，任何未经雇员本人同意进行遗传学检查都属于遗传歧视。 但在特殊情况下，如雇员继续工作将会威胁到第三者（如胎儿）生命时，可对其健康状况作出必要的评估。 ④临床遗传学医师或咨询师应当向患者透露其家系各成员患病的风险，与其讨论相关遗传学检查可能产生的多种后果，并让其自行决定接受检查与否。 ⑤相关机构应有有效的机制鉴别遗传筛查机构的合格与否，Kerr 等提出应以其筛查的质量保证体系及其对公共卫生所作出的效益作为衡量标准。

　　另外， 对于儿童及未成年人遗传性疾病的检查，不同国家虽有不同的规定，但都有比较完善的法律文件加以规范。 有些国家的法律规定年满 18周岁者可以自行提出检测的要求。 英国的家庭法律改革法案早在 1969 年就允许年满 16 周岁的具有行事能力的孩子提出进行遗传学检查的申请，同时，上诉法院提出，如父母觉得为了孩子的利益确实需要进行基因检测的，则孩子本人不能拒绝。 世界神经病学基金会在 1989 年提出， 父母或法定监护人不能为尚未表现出临床症状的亨廷顿舞蹈病患儿申请基因检测。 1994 年，英国临床遗传学会也提出， 尽管医疗机构可为未成年人提供遗传咨询，但正式的基因检测通常需要等到孩子成年后自行提出申请才能进行。

　　我国目前还没有一套较为完整的法律法规指导和规范我国遗传咨询和临床遗传学的医疗活动。无论是出于科研需要， 还是出于临床诊治的需要，大多数情况下只是少数执行者自身不同程度地理解和参考国外相关法律指导相关活动，没有适合我国国情的法律法规可以参照执行。 现行状况不仅导致患者和医务人员的合法权益不能得到保护，也极大地限制了临床遗传学的健康发展。

　　分子诊断技术在临床遗传学领域已获得了广泛的应用，目前发达国家所能提供的临床遗传学检测服务已超过 1 000 余种基因， 几乎涵盖了目前已发现的包括单基因遗传病、线粒体病、染色体病和以肿瘤为代表的复杂性状疾病在内的所有重要的人类遗传病种类。 尽管复杂性状疾病发病风险的预测性检测已经显示出其潜在的应用前景，但目前能提供足够的可正确指导临床进行疾病干预的成功案例及相关研究还十分有限，故这一遗传检测领域的应用价值有待更多的证据支持和进一步评价。

　　参考文献
　　
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