1 引 言
布洛芬，分子式： C13H18O2,具有抗炎、镇痛、解热作用 . 用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
关于布洛芬的研究已有很多相关的报道 . SubhashBhatia 等人对外消旋布洛芬的动力学拆分做了模拟和实验的研究[1]. 肖方青等人的研究发现，布洛芬的药理活性主要来自右旋体，右旋布洛芬在疗效、安全性和药动学特性方面都优于外消旋布洛芬[2]. 林文辉报道，右旋体的活性是左旋体的160 倍，外消旋体的 1. 6 倍，在体内可以实现左旋体向右旋体的缓慢转变[3]. 但目前对布洛芬的手性转变机制却未见报道 .
一般我们得到的都是外消旋体，导致市售的产品多数为消旋体[4]. 因此，寻找一个更有效的从已有的布洛芬外消旋体药物，将其中的 “劣构体”转化成有效的单一异构体 “优构体”的途径变得尤为重要 . 本工作希望，通过对孤立条件下布洛芬分子手性转变路径及反应所要克服的能垒的研究，得到布洛芬分子手性转变的反应机制 .
为布洛芬在体内缓慢转变的理论研究做必要的准备工作，为实验上获得光学纯的布洛芬从理论提供一条新途径 .
2 研究与计算方法
基于密度泛函理论的 B3LYP[5,6]方法，采用双分裂价基，对 C、O 等原子加了 d 极化函数，对 H 原子加了 p 极化函数 . 即采用 6 -31 + g（ d,p） 基组，进行单重态势能面上的极小值、红外振动频率及前线分子轨道的理论计算 . 把 S 型布洛芬分子做为反应物，研究寻找到产物 R 型布洛芬分子的过渡态[7 -9]及中间体，并对包括过渡态在内的极值点的前线分子轨道进行了分析以获得分子的键特性 . 将反应物、过渡态、中间体、产物等各极值点连接起来确定反应路径 .
为验证过渡态的可靠性，对过渡态进行了内禀反应坐标 IRC 分析[10 -13]． 文中理论计算及分子结构等图形由 Gaussian03/GaussView3. 0 软件程序完成 .
3 结果与讨论
3. 1 布洛芬分子手性对映体的结构与分析
图 1 是在 B3LYP/6 - 31 + g（ d,p） 水平上获得的布洛芬手性对映体的结构 . 已有报道，氢转移过程对于点手性分子对映体转变是最佳的反应途径[14]. 从这对对映体的几何结构可以看出，要实现这对对映体从 S 型到 R 型的手性转变，必须实现 32H 从纸面外的位置迁移到 12C 的纸面里的位置 . 依据基本的分子结构理论和我们的研究经验，推测手性转变的过程是： 33H 先转移到 31O上，然后 32H 转移到 30O 上，最后 32H 或 33H再转移到 12C 的另一侧 . 过程中伴随着： 4C -12C - 17C、11C - 13C - 14C - 15C 碳骨架的异构；11C、14C、15C、16C 等基团的旋转异构： C 环平面绕 11C、1C、4C 与 12C 所在轴的旋转异构；32H - 12C - 16C 键角对称改变的异构 . 从而完成对映体的手性转变过程 .
3. 2 布洛芬分子手性转变路径中间体的计算及过渡态的探索
根据前面的分析得到布洛芬分子手性转变过程： 先是 S 型布洛芬经过过渡态 TS1 实现 33H 到31O 上的转移，形成中间体 INT1. 然后经过过渡态 TS2,32H 转移到 30O 上，形成中间体 INT2.接着是 33H 或 32H 转移到 12C 的另一侧 . 前者是INT2 经过渡态 TS3 直接形成 R 型布洛芬分子 . 后者是 INT2 经过渡态 TS4 行成中间体 INT4,INT4经过过渡态 TS5 实现 33H 迁回到 30O 上的过程，得到产物 R 型布洛芬异构体 .
3. 2. 1 布洛芬分子手性转变路径的中间体结构特性
在 B3LYP/6 -31 + g（ d,p） 水平上对各中间体进行几何结构优化、计算单重态的最低单点能、红外振动频率及前线分子轨道 .
INT1 的结构如图 2 无虚频 . 前线分子轨道见图 2,主要来源于骨架苯环 C 与 O 原子的 p 电子的贡献，骨架原子苯环 C 间、1C 与 11C 间、12C与 16C 之间展现了 π 键效应，其它原子的 p 电子展现了局域特性，32H 和 33H 与相邻骨架原子展现的非键特性 .
INT2 的结构如图 3 无虚频 . 前线分子轨道见图 3,来源于除去 14C 与 15C 以外的骨架原子的p 电子的贡献，展现了一种 π 成键效应，17C 原子的 p 电子展现了局域特性。 LUMO 轨道显示32H与 33H 与 O 原子的非键特性 .
第一种情况是 INT2 的 33H 迁移到 12C 生成的产物优化得到结构如图4. 对图1 与图4 的 R 型布洛芬分子的键长、键角、二面角数据进行比较，数据都是一样的（ 相差都在 0. 010 到 0. 10 之间，甚至更小） . 证明得到的结构确实是 S 型布洛芬分子的手性对映体 R.
第二种情形是 32H 迁移到 12C 生成中间体产物 INT4,最后33H 再迁回到30O 形成产物 R. INT4的结构如图5,其能量与INT1 相同。 前线分子轨道见图6,主要来源于除去 11C、14C 与 15C 以外的骨架原子的p 电子的贡献，并展现了一种π 成键效应，30O 原子的 p 电子展现了局域特性 . LOMO 轨道明显显示33H 与 O 原子的非键特性。INT4 的 33H 经 TS5 再迁移回到 30O 的生成物优化后构型同图 1 的 R 型布洛芬 . 对键长、键角、二面角数据进行了比较，数据都是一样的（ 相互差别都在 0. 010 到 0. 10 之间，甚至更小） .各个稳定点的能量见表 1.
3. 2. 2 布洛芬分子手性转变过程的过渡态结构特性
在 B3LYP/6 - 31 + g（ d,p） 水平上，对过渡态 TS1、TS2、TS3、TS4 与 TS5 进行了的探索 .得到了它们的几何构型、前线分子轨道及虚频下的振动模式，分别如图 7、8、9、10 和图 11 所示（ TS2 和 TS4 的前线分子轨道分别与 TS3 和 TS5 的雷同，这里从略） .沿着虚频下相关原子的振动方向微调结构，进行结构优化的结果分别为每个过渡态对应的反应物与产物，证明了诸过渡态是正确的 .
这五个过渡态的前线分子轨道具有共性 . 篇幅所限，只给出具有代表性的 TS1、TS3 和 TS5的前线分子轨道，见图 7、9、11. TS1 的 HOMO轨道是 30O 和 31O 原子的 p 电子与 33H 原子的 S电子贡献了这个具有明显反键特征的轨道，而其LUMO 轨道是 31O 原子的 p 电子与 33H 原子的 S电子贡献了这个具有成键特征的轨道 . TS3 和 TS5的前线分子轨道也体现了过渡态的非键特性，具体的分析从略 .
在 B3LYP/6 -31 + g（ d,p） 水平上对过渡态进行全优化后的能量及过渡态的虚频见表 1.
3. 3 布洛芬分子手性转变的路径
综合前面的分析与研究，确认布洛芬分子从S 型到 R 型的手性转变有两个路径 . 路径 1 为： S→TS1→INT1→TS2→INT2→TS3→R,过程局域极小点的几何结构见图 1 至图 4,过渡态的结构见图 7、8、和 9. 路径 2 为： S→TS1→INT1→TS2→INT2→TS4→INT4 →TS5 →R,过程局域极小点的几何结构见图 1、2、3、5,过渡态的结构见图 7、8、10 和 11.
为形象描述反应过程中各中间体、过渡态和反应物与产物的能量变化，每步反应的能垒，并使反应过程更加清晰 . 依据表 1 的数据，绘制了手性转变过程的路径 1 与路径 2 所对应的势能面示意图，见图 12.
从图 12 可以看出，对于路径 1: S 需跨越能垒 34. 53 Kcal/mol,经 TS1 形成 INT1; INT1 需跨过 73. 54Kcal/mol 的能垒，经 TS2 转变到 INT2;INT2 经 TS3 转变到 R,需跨过 51. 67 Kcal / mol 的能垒 . 对于路径 2: S 到到 INT2 的过程与路径 1的相同，而后 INT2 跨过50. 66 Kcal/mol 的能垒经TS4 形成 INT4,最后 INT4 跨过 33. 65 Kcal / mol 的能垒，经过 TS5 转变到 R 型布洛芬 . 表 2 和 3 给出了反应路径 1 和 2 中反应物、中间体、过渡态及产物结构的主要几何参数 .
表 2 的数据显示了，S 型布洛芬分子经过过渡态 TS1、TS2、TS3 分别达到中间体 INT1、INT2和 R 型布洛芬分子过程中，反应物、中间体、过渡态及产物结构的主要二面角的变化，说明了 S型布洛芬分子经路径 1 完成了手性转变，异构化为 R 型布洛芬分子 .
表 3 的数据，显示了 S 型布洛芬分子经过渡态 TS1、TS2、TS4、TS5 分别达到中间体 INT1、INT2、INT4 和 R 型布洛芬分子过程中，反应物、中间体、过渡态及产物结构的主要二面角的变化过程，说明了 S 型布洛芬分子经路径 2 完成了手性转变，异构化为 R 型布洛芬分子 .
3. 4 布洛芬分子手性转变过程过渡态的 IRC 分析
为进一步验证过渡态的可靠性，对过渡态在B3LYP /6 - 31 + g（ d,p） 理论水平上进行了 IRC 计算，结果如图 13、14、15、16 所示，最高点对应的是过渡态，TS5 与 TS1 的 IRC 基本相同，从略。对 IRC 路径两端对应的反应物与产物进行结构优化，验证了诸过渡态的可靠性 . 在 TS1 的IRC 路径上取了几个有代表性的点的结构，得到图 17,清晰地说明了 S 变为 INT1 的过渡态 TS1的可靠性 . 在其它 IRC 路径上分子结构的异构化过程，也同样说明了对应的过渡态的可靠性 . 由于篇幅所限这里从略 .
3 结 语
使用密度泛函的 B3LYP 方法，采用6 -31 + g（ d,p） 基组，计算研究了布洛芬分子从 S 型到 R型的转变过程 . 结果表明，此反应的路径有两个：一是 S →TS1→INT1→TS2→INT2→TS3→R. 此过程要经过三个过渡态和二个中间体，需要跨过的能垒分别是 34. 53Kcal/mol、73. 54 Kcal/mol 和51. 67 Kcal / mol. 二是 S→TS1→INT1→TS2→INT2→TS4→INT4→TS5→R. 此路径上，从 S 到 INT2的过程同路径 1. 而后是跨越 50. 66 Kcal/mol 的能垒，经 TS4 转变到 INT4. 最后再跨过 33. 65 Kcal/mol 的能垒，经 TS5 转变到 R,实现手性对映体转变 . 由于这两个路径上都有比较高的能垒，所以布洛芬的结构在通常情况下是稳定的，其手性转变过程需要在一定的外界条件干预下才能实现。
对过渡态前线分子轨道的分析与研究和对过渡态进行的 IRC 计算与研究进一步表明，得到的诸过渡态是可靠的 . 本研究对获得光学纯的包括布洛芬在内的点手性分子对映体结构及其在生物体内的手性转变机制等研究工作具有一定的参考意义。
