摘 要： 以3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮为原料, 用N-溴代丁二酰亚胺 (NBS) 为溴化物合成2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮。考察不同反应溶剂、不同反应温度和不同NBS用量以及是否添加催化剂等不同反应条件对产率的影响。溶剂为乙醇时, 反应温度为45℃, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2时, 产率为45.7%, 因此筛选该条件为最优反应条件。化合物结构经核磁共振氢谱表证。
关键词： 3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮; 2-溴-1- (3, 4, 5-三甲氧基苯基) -乙酮; N-溴代丁二酰亚胺;
Abstract： 2-Bromo-1- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) ethanone was synthesized from 3, 4, 5-trimethoxy acetophenone by using N-bromosuccinimide (NBS) as bromination agent.The effects of solvents, temperature, catalyst, and the amount of NBS on the yield were investigated.The bromonated product was multi-substituted in diethyl ether.The yield was 45.7%at 45℃in ethanol with a 1∶2feeding ratio of NBS to 3, 4, 5-trimethoxy acetophenone so as to be recommended as the optimal conditions.The chemical structure of the compound was confirmed by <sup>1 </sup>H NMR.
Keyword： 3, 4, 5-trimethoxy acetophenone; 2-bromo-1- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) ethanone; N-bromosuccinimide;
考布他汀A4 (CA-4, 图1) 是一种从南非树木矮柳树中分离出来的活性成分, 它既是一种微管蛋白聚合抑制剂, 也是一种血管阻断剂[1,2,3], 其磷酸酯前药CA-4P已进入临床试验。构效关系研究发现3, 4, 5-三甲氧基苯基和顺式双键构型是该化合物的活性必需结构, 对此类化合物的设计和合成是抗肿瘤药物研究的热点之一。
Kamal等[4,5]研究发现两个含苯并呋喃结构CA-4类化合物1和2 (图2) , 对肺癌A549细胞株和乳腺癌MCF-7细胞的IC50值分别为0.06、0.08和0.057、0.051μmol/L, 研究显示其能对肿瘤细胞阻滞在G2/M期, 并具有促凋亡作用;通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路促使线粒体介导的凋亡而对MCF-7细胞产生抑制作用;化合物2抑制微管蛋白聚合的作用与CA-4相当。
图1 考布他汀A-4及其前药Figure 1 Combretastatin A-4and its prodrug
图2 高活性CA-4类似物Figure 2 Highly active analogs of CA-4
在合成化合物1~2过程中要用到2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) 乙酮, 同时该化合物也是合成其他结构的CA-4类化合物的重要中间体, 为此类结构中的3, 4, 5-三甲氧苯基基团的结构单元的来源。
Sun等[6]以液溴作为溴化试剂, 采用乙醇为反应溶剂, 室温反应时间1h, 取代苯乙酮α-溴代产物产率>85%;Gall等[7]以乙酸乙酯为溶剂, 逐滴加入三溴化吡啶鎓, 室温反应30min, 取代苯乙酮α-溴代产物产率为66%;Ikeda等[8]以四氢呋喃为溶剂, 三溴化氢N-甲基吡咯烷酮为试剂, 取代苯乙酮α-溴代产物产率为61%。文献[6]报道用液溴作为溴化试剂反应产率最高, 但液溴具有较强挥发性且有毒;文献[7,8]报道的两种催化剂价格较高。
我们以N-溴代丁二酰亚胺 (NBS) 为溴化试剂, 合成了2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) 乙酮, 合成方法见Eq.1。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
显微熔点仪X-4, 上海精密科学仪器有限公司;Unity-Inova 600超导核磁共振仪, 美国Varian公司;电子天平SCALE T200-Y, 美国双杰兄弟有限公司;磁力搅拌锅PS-1000, Tokyo Rikaxikai;紫外灯, 厦门德仪设备有限公司。
3, 4, 5, -三甲氧基苯乙酮、N-溴代丁二酰亚胺 (NBS) , 百灵威试剂有限公司。乙酸铵、质量分数为95%乙醇、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、四氯化碳 (分析纯) , 天津市富宇精细化工有限公司;薄层色谱法 (TLC) 硅胶板60F254, Merck KGaA, Germany;制备薄层析硅胶板GF254, 烟台江友硅胶开发有限公司。
1.2 2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) 乙酮的合成
将2.1g n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶1.5加入三颈烧瓶中, 加入30 mL乙醇溶解;3.56g NBS置于锥形瓶内, 加入80mL乙醇 (控制乙醇总用量为120mL, 0.5h滴加完毕) , 水浴加热45℃溶解, 溶液呈微黄色 (有游离的溴释放出来) , 溶液转入滴液漏斗, TLC跟踪监测反应进程, 反应2.5h后停止。反应液经浓缩后采用制备薄层板分离, 无水乙醇重结晶得白色固体2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮, 产率45.7%。m.p.64~66℃ (文献值[9]m.p.64~66℃) ;1 H NMR (600MHz, CDCl3) δ:7.27 (s, 1H, ArH) , 7.25 (s, 1H, ArH) , 4.68 (s, 2H, COCH2Br) , 3.94 (s, 9H, OCH3) 。
2 结果与讨论
以乙醇为溶剂, NBS为溴代试剂合成3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮, 考察了反应温度、NBS用量和反应时间对2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮产率的影响, 优化了反应条件。
2.1 反应温度对产率的影响
乙醇为溶剂, 反应时间2.5h, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2条件下, 考察了45、55、65和78℃温度下对2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮产率的影响, 结果见表1。
表1 反应温度对反应产率的影响Table 1 Effects of different temperature
从表1可以看出, 溴代反应为放热反应, 反应条件为加热或光照, 温度升高会生成多取代产物, 一元取代产物产率降低, 温度过低则会影响NBS溶解度。因此选择最佳反应温度为45℃时, 产率为45.7%。
2.2 n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) 对反应产率的影响
以乙醇为溶剂, 反应时间2.5h, 反应温度45℃条件下, 考察了n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶1.5、1∶2、1∶2.5对合成2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮的影响, 结果见表2。从表2可以看出, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2时, 产率最高为45.7% (表2) 。
表2 n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) 对反应产率的影响Table 2 Effects of different n (3, 4, 5-trimethoxyacetophe-none) ∶n (NBS)
2.3 反应时间对反应产率的影响
以乙醇为溶剂, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2, 反应温度45℃, 考察了反应时间对反应产率的影响, 从表3可以看出, 反应时间继续延长后, TLC检查反应无明显变化, 因此, 确定反应时间为2.5h,
表3 反应时间对反应产率的影响Table 3 Effects of reaction time
3 结论
在用NBS为溴化试剂合成2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮时[10], 最佳条件为:乙醇为溶剂, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2, 温度为45℃时, 产率为45.7%。
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