2.6 病因的机制推论
2.6.1 CFS 相关病原体感染与免疫失调 在分析病例中，机体免疫功能失调是一常见临床现象，因此研究者推论这些变化是病原体感染所致。其支持的理论依据为：① CFS病例中自然杀伤细胞活性降低，免疫细胞因子和功能性 B 细胞种群改变，机体亚硝基化和氧化应激途径增加[93].② 肠道革兰阴性内毒素易位可以诱导 CFS 病例机体内的氧化和亚硝化应激（IO & NS）途径，该途径激活全身性炎症，促使炎性细胞因子新碟呤、TNF-α、IL-10、IL-6 等水平升高[12,28,31].③ EB 病毒编码的磷酸酶和 DNA 聚合酶可以诱导 CFS 患者机体的免疫失调，抑制淋巴细胞功能，使 CD4+和 CD8+T 细胞子集降低，免疫细胞因子 TNF-α、IL-6 水平增加[15].④ 体外实验发现，IL6 和 TNF-α 被认为是疲劳诱导细胞因子[93].⑤ 机体免疫细胞的种群改变和活性降低则可以导致机体免疫力下降，易引发机会性感染，导致免疫缺陷综合征，引起感冒、咳嗽、咽炎、胃炎、易疲劳等类似于 CFS 的症状（表 5）。
2.6.2 CFS 与肠道病原体感染 CFS 病例经常发生恶心呕吐、厌食、食欲不振等胃肠道功能紊乱症状，而且肠激惹综合征在 CFS 患者中的发病率高达92%[94].Chia 通过对 200 例 CFS 患者的研究发现，有一半以上的 CFS 病例伴有肠道病毒感染[22].很多CFS 病例在急性感染肠道病毒之后患上 CFS,且伴有胃部的病毒持续感染[27,95].肠病毒不但可引起急性呼吸道和胃肠道感染，还可侵犯人体的中枢神经系统、心脏和肌肉[96].在 CFS 合并病原体感染的早期研究中，有很多是针对肠病毒感染与 CFS 发病相关性的研究，但至今仍无法得出统一结论。如今越来越多的研究将研究重点转到肠道细菌感染及菌群失调方面。Michael研究怀疑肠道杆菌内毒素易位是 CFS 发病的诱因，他通过研究发现，机体肠道黏膜渗透性的增加可以促使肠道革兰阴性杆菌内毒素易位，从而介导肠源性炎症，继而引发全身炎症以及细胞免疫的激活[12,28,31].
2.6.3 CFS 与支原体感染 本研究纳入的 CFS 合并支原体感染的病例数最多，共有 445 例。相对于早期 CFS 病原体感染的相关研究侧重于病毒学研究，近年来研究者们对支原体、衣原体、伯纳特氏立克次体以及白色念珠菌等其他病原体感染的研究也越来越多。通过对相关研究的研读，我们了解到 1991美国海湾战争以后，很多老兵们感到肌肉疼痛、长期疲乏、头晕、失眠、记忆力下降、情绪低落、身体消瘦等，这些病症被统称海湾战争综合征（GWI）。
由于此类疾病的症状与 CFS 非常相似，很多研究者以海湾战争综合征患者为对象展开 CFS 的研究。Nicolson 等[62]以 117 名患有海湾战争综合征的症状和体征的老兵及其家庭成员为对象，进行了支原体感染的检测，发现其支原体感染阳性率为 45%（76/170），而健康对照组的支原体感染阳性率小于5%（2/41），对老兵进行抗生素治疗，则 GWI/CFS相关症状减轻或消失，因此其怀疑 GWI/CFS 发病与支原体和其他慢性细菌感染有关联。Nijs 等[59]运用 PCR 检测技术对 261 例欧洲 CFS 患者和 36 名健康志愿者进行了支原体的检测，发现 179 例（68.6%）CFS 患者至少感染一种支原体，而对照组仅有 2/36（5.6%）感染了支原体（P<0.001），该研究结果提示支原体感染引起细胞的异常生化途径可能是 CFS 患者代谢紊乱症状的原因。
2.6.4 关于 CFS 与异嗜性鼠白血病病毒相关病毒（XMRV）感染的争论 本研究纳入的 84 篇文献中有 24 篇关于 XMRV 的研究，因此 XMRV 是此类研究中发表文献数量最多的病原体，但 XMRV 也是阳性结论率最低的病原体种类，其阳性结论率仅有2.4%.XMRV 曾是 CFS 病原体感染领域研究的热点，但后续研究一直未能进一步验证前期结果。因怀疑试验误差问题，《Science》杂志于 2011 年撤回 Lom-bardi 等的论文，XMRV 感染与 CFS 发病存在关联的病因学说至今仍备受质疑。
2.6.5 实证观察的启示 Glass 等[97]调查发现，7.5%的 40 岁以上的兽医被发现患有 CFS,这一比例明显高于 CFS 在普通人群中 0.5% 的患病率。2001 年兽医 Tarello 发表论文，报道他和他的妻子均被诊断为CFS,经查在他们的血液中重复观察到类似微球菌的生物。他进一步对患有 CFS 的猫狗马等动物展开一系列研究，发现很多 CFS 动物的血液中也有类似于微球菌的生物存在。通过使用三价砷剂进行治疗，病人和动物的 CFS 症状均有所改善，而且血液内的类似微球菌的生物体也消失。Zachrisson 等[63]给CFS 病例注射葡萄球菌类毒素疫苗，他们的慢性疲劳症状有了明显好转。这些实证观察的结果将 CFS与类微球菌生物体和葡萄球菌感染联系起来，其现象仍值得进一步关注和深入研究。
3 讨论
本研究对近 20 年来 CFS 病例合并病原体感染的研究论文进行了系统分析。所纳入研究主要来自西欧和美国。这是因为美国和西欧国家经济和医疗技术水平发展迅速，公共卫生服务体系较完善，健康保护意识强。CFS 是由美国疾病控制中心（CDC）在对美国内华达州部分病例进行调查时首次发现的，由 Holmsl 1988 年 3 月首次正式命名为慢性疲劳综合征[3].由于 CFS 给患者的健康和生活带来了巨大危害，许多发达国家政府高度重视，投入的 CFS研究的科研资金充足，这给研究机构提供了良好的条件。
近年来，随着对 CFS 临床特征研究的深入，其病因研究正逐步开展。由于 CFS 损伤涉及多个系统，表现特征复杂，病因研究进展缓慢。但是，相关研究者已冲破了早期病因认识（心理障碍）理论，将 CFS的病因假设扩展到病原体感染、免疫功能异常及神经系统紊乱等[7].其中，病原体感染与 CFS 的关联将研究者带到了更为复杂的探索空间。本系统评价纳入研究多以描述为主，多数研究还存在个体特征、损伤特点描述不全面、观察数据的准确性差、无描述内容等缺陷，这些问题限制了本系统评价结果的外推性。但本次系统评价对该领域的相关研究进行了全面分析，已充分显示了 CFS合并感染病原体的现象，不过其因果关系还有待深入研究。
虽然对 CFS 病例的病原体感染研究持续了很多年，但仍未发现哪一种病原体是 CFS 确切的致病因子。本研究结果显示：在纳入的 CFS 病例中，CFS合并感染的病原体包括 EB 病毒、人疱疹病毒 6 型、细小病毒 B19、肠道病毒、逆转录病毒、支原体、白色念珠菌感染等。其中 105 例还存在病毒的多重感染[60].对 CFS 与病原体关系的思考可能不应该仅局限于科赫法则，即一种微生物导致一种疾病的发生。也许微生物群落（多个种属的病原体）可以累积刺激机体（在机体增值、生存），从而推动疾病的发生。
Proal 等[18]怀疑多种病原体的连续性感染，累积促使 CFS 的发病。其推论是：① 一种病原体感染后，机体代谢远离平衡，发生功能障碍，促进了机会性感染发生；② 细胞内病原体基因组改变人体免疫表达，使免疫功能异常，促进其他病原体的后续感染，即连续性感染。这种滚雪球效应导致患者出现 CFS症状或炎症反应[98].因此，CFS 的病原体关联分析也许不能单纯依靠传统的微生物技术，必须引入宏基因组分析技术开展微生物群落特征观察。
睡眠障碍、肌肉疼痛、持续疲劳（不能缓解的疲劳）、思维和记忆力受损以及关节疼痛是 CFS 患者的突出症状[1].病原体感染后由于病原体（或产生的毒素）作用可导致线粒体功能受损、反应性乳酸增高、免疫炎性因子升高，从而引发肌肉、神经、免疫等多系统的失衡症状[25,27],例如 Lane 等在对肠病毒与 CFS 关系进行研究时发现，CFS 合并肠病毒感染患者的肌肉线粒体氧化磷酸化和肌酸激酶功能降低，在 SATET 运动阈值测试中，患者的运动乳酸反应也升高，因此怀疑异常的运动乳酸反应、受损的肌肉线粒体功能和 CFS 患者体内肠病毒的存在有一定的关联[25].
本研究的局限性：目前，关于 CFS 的诊断标准各国尚不统一，本研究采用 1994 年美国 CDC 修订的诊断标准进行文献筛选，因此可能导致部分相关文献被排除。此外，由于本研究的纳入标准要求 CFS 合并病原体感染病例必须满足经 ELISA（或PCR）检测获得阳性的研究，某些研究因对检测方法和结果的描述不够详细而被排除。这些研究的排除，可能会在一定程度上影响对 CFS 病因全貌的了解。
总之，本研究发现病原体感染可能与 CFS 的发病相关。
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