慢 性 疲 劳 综 合 征（chronic fatigue syndrome,CFS）是以严重疲劳为特征，同时伴有头痛、肌痛、记忆障碍、注意力不集中、反复上呼吸道感染等多种症状的疾病[1].患者的疲劳症状不能通过卧床休息而改善，但可因为过劳和心理刺激而加重。相比患病前，患者的活动能力明显低下，有些患者的症状可持续数年[2].
CFS 的诊断标准于 1988 年由美国 Holmes 等建立，1994 年被美国 CDC 修订，现已成为 CFS 诊断的金标准，得到广泛应用[3].CFS 在一般人群的发病率为 0.007% ~ 2.8%,高发年龄是 30 ~ 40 岁，女性比例较高[4,5].儿童和青少年也有发病，但总体发病率低于成人[6].虽然经过多年研究，CFS 的病因仍不明确。据推测其可能与病原体感染、免疫缺陷、神经介导性低血压、营养不良、丘脑垂体轴功能异常等有关[7].近年来，关于 CFS 与病原体感染的相关研究逐渐增加，其报道涉及不同类型病原体，包括病毒、支原体、立克次体、细菌、原虫等。由于已有研究多以病例系列研究为主，样本量较小，研究内容较局限，为总结相关病例的特点，为 CFS 病因研究的深入开展提供线索，我们对近 20 年来发表的 CFS与感染的相关文献进行了定性分析。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 ① 国内外公开发表的文献；② 纳入研究必须有具体病例特征描述（个体特征、症状特点、病原体检测）。病原体检测方法为：ELISA 检测病原体 IgM 抗体或 PCR 检测病原体 DNA/RNA.
1.1.2 研究对象 明确诊断为 CFS 的病例，且符合美国 CDC 1994 年制定的诊断标准[3].病例必须满足以下描述条件：① 持续或反复出现原因不明的严重疲劳，持续时间不少于 6 个月，且目前患者职业能力、接受教育能力、个人生活以及社会活动能力较患病前明显下降。② 至少同时具有以下 8 项症状的4 项：记忆力或注意力下降、咽痛、颈部僵直或腋窝淋巴结肿大、肌肉疼痛、多发性关节痛、反复头痛、睡眠障碍、劳累后肌痛。③ 排除其他原因导致的疲劳。
1.1.3 排除标准 ① 诊断标准不明确；② 病例特征信息描述不全；③ 非官方或非专业网站文献资料；④ 非中、英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索 VIP、WanFang Data、CNKI、CBM、PubMed、MEDLINE、EMbase、he Cochrane Library、Web of Science 和 Elesiver 数据库以及 Google Schol-ar,搜集 CFS 与病原体感染相关的文献，检索时限均从 1994 年至 2014 年。此外，追溯纳入研究的参考文献并追踪美国疾病预防控制中心官方网站，以补充获取相关文献。英文检索词包括 chronic fatiguesyndrome、chronic fatigue、microbiology、pathogensinfection、case reports 等。中文检索词包括慢性疲劳综合征、慢性疲劳、微生物、病原体感染等。以 Pub-Med 为例，其具体检索策略见框 1.
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：发表的国家、语种、杂志、年限、研究类型、诊断标准，病例数、病例性别与年龄、临床特征、实验室检查指标、检查方法、发病机制、治疗方法及预后等。
1.4 纳入研究的方法学质量评价
纳入研究的方法学质量评价参考病例研究（cases study）的评价标准[8]进行。其评价条目主要包括：① 纳入文献的病例有年龄、性别、病史等基线信息（1 分）；② 纳入文献的病例有详细临床症状记载（1 分）；③ 纳入文献的病例进行病原体 ELISA 检测或 PCR 检测（1 分）；④ 纳入文献对病例进行病原体感染的重复性检测，提高检测结果的稳定性（1分）；⑤ 纳入的研究设计目的为研究病原体感染与CFS 发病的关联，并得出相关假设结论（1 分）。
1.5 统计分析采用描述性分析方法，分析现有 CFS 病例的基本情况、病原体类型、临床特征、检查指标及治疗方法等，并对其病因机制进行推论。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献 779 篇，经逐层筛选，最终纳入 84 篇文献[9-92].文献筛选流程及结果见图 1.纳入文献的研究类型主要为病例个案分析，根据文献质量评价标准，20% 的文献得分为 5 分，40% 为 4 分，40% 为 3 分。
2.2 纳入研究的基本特征
本研究纳入了 1994 年至 2014 年发表的 CFS 与病原体感染相关的文献 84 篇（涉及病例 2?656 例），年均 8.4 篇，纳入文献的发表时间分布如图 2 所示。文献主要来自 18 个国家，其中美国 31 篇，英国和日本各 9 篇，比利时 7 篇，荷兰 5 篇（图 3）。在纳入分析的 2?656 例 CFS 病例中，前 5 位分别是美国（956例）、德国（485例）、比利时（394例）、英国（219 例）和荷兰（216 例）（图 4）。在有详细年龄和性别记载的 1?080 例病例中，男 / 女比例为 2.6/1（780/300），平均年龄为 41.9 岁（表 1）。
2.3 纳入研究的病原体类型
纳入研究的病原体种类见表 2.纳入文献中，报道文献数大于 5 篇的病原体种类有：异嗜性鼠白血病病毒相关病毒 MLV/XMRV（24 篇）、人类疱疹病毒 6 型（10 篇）、肠道病毒（7 篇）、细小病毒 B19（7篇）、支原体（6 篇）、伯纳特氏立克次体（6 篇）、EB病毒（5 篇）、肠道革兰阴性杆菌（5 篇）。
针对大多数病原体的观察，论文阳性结论（通过实验室检测或病例对照研究推论 CFS 与病原体感染可能存在关联）比率较高，但异嗜性鼠白血病病毒相关病毒 MLV/XMRV 的阳性结论率却很低，其阳性结论率仅有 2.4%.其中还包含一篇因实验误差撤回的文献（2011 年 Science 杂志撤回）[70].
2.4 纳入CFS合并病原体感染病例的临床症状
纳入的 2?656 例 CFS 病例中，有临床症状信息记载的共有 956 例，87% 的病例有疼痛症状，60% 的病例有疲劳症状，57% 的病例有睡眠障碍。其他症状还有记忆力下降、注意力不集中、淋巴结肿大、低热、胃肠道功能紊乱，以及情绪烦躁、精神萎靡等（表 3）。
2.5 纳入研究病例的主要检查指标和治疗方法
2.5.1 检查指标 纳入研究的相关病例检查指标主要分为 3 类：① 针对病原体的检查；② 针对免疫细胞和免疫因子的检查；③ 针对机体疲劳程度的检查。其中，病原体检查指标主要包括血清中特异抗体（IgM 或 IgA）滴度测定、血液（或血清）中病原体核酸（DNA 或 RNA）测定、病原体特殊酶类和蛋白质检测（表 4）。针对免疫细胞的检测涉及对淋巴细胞（CD3、CD4、CD8）、自然杀伤细胞和巨噬细胞的计数及功能观察。细胞因子测定涉及 IL-10、IL-2、IL-6、IFN-γ、TNF-α、新碟呤等[9,12,15,57].机体疲劳程度主要运用疲劳严重程度评定量表（FSS）、多维疲劳量表（MFI-20）、疲劳症状自评量表（SCL-90）、CDC 症状量表（CDC-SI）等国际标准量表进行检测[11,34,61,64,66].
2.5.2 治疗方法 CFS 病例合并病毒感染多采用对症治疗和支持疗法，合并支原体感染以及伯纳特氏立克次氏体感染一般采用多西环素等抗生素治疗。在选用抗生素治疗时，用药类型和用药剂量应该遵守个体差异原则。此外，在治疗 CFS 合并肠道革兰阴性杆菌内毒素易位时，治疗方法为让 CFS 病例摄入自然抗炎和抗氧化物质（NAISs），如锌、谷氨酰胺和 N- 乙酰半胱氨酸等[28]（表 4）。
