摘要：合理营养膳食是降低慢性病发病风险的主要措施。近年来, 我国营养学科领域在利用大型人群队列研究揭示营养膳食与慢性病风险的关系, 探讨营养膳食模式、营养物质暴露水平、营养素和食物活性物质对慢性病的影响等方面取得了丰硕的研究成果, 部分成果位于本领域的国际前沿水平。
关键词：慢性病,膳食,防治策略,进展
改革开放30多年来, 中国经济飞速增长, 人民生活水平明显提高, 伴随而来的生活方式和膳食结构的巨大改变导致慢性非传染性疾病 (noncommunicable diseases, NCDs) , 如超重肥胖、糖尿病 (diabetes mellitus, DM) 、高血压、血脂异常、心血管疾病 (cardiovascular disease, CVDs) 和肿瘤等的患病率在我国呈现出“井喷式”上升的趋势。合理的营养膳食是防治NCDs的重要措施, 这一观念已得到广泛认可。近年来, 研究我国营养膳食因素和NCDs的关联, 探讨营养膳食因素防治作用已成为营养学及其相关学科研究的重点和热点, 且成果颇丰。
1 大型前瞻性队列研究揭示我国人群NCDs与营养膳食的关联, 为营养膳食防治NCDs提供了重要靶标
20世纪50年代, 美国开展的Framingham队列研究, 重点探讨了冠心病发病与营养膳食等相关危险因素的关系。该研究为美国, 也为全球降低冠心病的发病和死亡风险提出了许多重要的防治措施, 其中特别重要的就是营养膳食措施。由于遗传、环境以及膳食因素的差异, Framingham队列以及西方国家其他的营养膳食与NCDs的队列研究结果难以对我国人群慢性病防治提供针对性的预防策略。因此, 建立基于我国人群的营养膳食与慢性病防治大型队列至关重要。
本世纪初, 我国的营养流行病学专家也开始着手建立大规模的前瞻性队列, 目前已经逐渐进入研究成果的产出期。北京大学李立明教授团队建立了我国唯一的50万人超大规模自然人群前瞻性队列, 利用基于该队列的中国慢性病前瞻性研究 (China kadoorie biobank, CKB) 资料, 发现与很少吃新鲜水果的人相比, 经常吃新鲜水果的人罹患心脏病和中风的风险明显降低, 每天摄入100 g新鲜水果可以使CVDs的死亡风险降低约1/3, 研究结果发表在2016年4月的《新英格兰医学杂志》上[1];此外, 该研究团队还发现常吃辣食者 (6~7 d/周) 的总死亡风险可降低14%, 其死于肿瘤、缺血性心脏病和呼吸系统疾病的风险也有不同程度的降低[2]。随着CKB项目的发展, 它已经成为生产本土化和高质量病因学证据的重要来源, 将作为制定重大慢性病防治策略和疾病防治指南的基础。
国家代谢性疾病临床研究中心主任、上海交通大学宁光院士率领团队在上海通过3个大型队列建立了由45万人、500余万份标本组成的瑞金代谢性疾病生物样本库, 对包括营养膳食因素在内的20余种糖尿病危险因素进行了细致研究, 揭示出中国糖尿病严峻形势及危险因素[3]。中科院上海生命科学研究院营养科学研究所林旭教授团队[4]通过建立我国首个2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) 全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWAS) 数据库并在前瞻性流行病学队列研究中运用多组学手段, 已发现了多个与奶制品、碳水化合物、维生素D、必需脂肪酸、红肉摄入和环境暴露 (镍) 相关的营养代谢生物标记及其与代谢综合征 (metabolic syndrome, MS) 和T2DM等患病或发病风险的关系。华中科技大学邬堂春教授团队建立的“东风-同济”队列, 试图探讨环境、职业因素、个人生活方式、营养膳食、遗传因素和遗传-环境交互作用对某职业人群的主要NCDs发生和发展的影响[5]。
在大数据时代, 超大规模人群队列是将生物医学科研成果应用于疾病预测、预防、精准医疗的必要途径, 是预防医学、基础医学和临床医学研究的核心能力支撑, 是未来医学科技创新的重要基础平台, 也是转化医学的重要组成部分。在精准医学研究的推动下, 我国已建立起了不同类型的大型队列, 相信这些队列将在营养膳食与NCDs防治方面提供更多、更有效的预防策略。
2 膳食模式与NCDs发生、发展关系的研究
随着经济发展以及生活水平的提高, 中国居民的膳食模式已发生了巨大的变化, 了解人群膳食模式的变化趋势及影响因素, 有利于确定营养干预的敏感时期和敏感人群, 及时预防相关疾病的发生、发展。然而, 国内对于膳食模式的研究并不多, 且绝大多数以横断面调查数据的单水平分析为主, 而关于长期变化趋势及影响因素的多水平研究则非常少。
中国疾病预防控制中心翟凤英教授团队[6]通过对中美合作课题“中国居民健康与营养 (CHNS) ”项目数据使用探索性因子分析方法建立居民膳食模式, 并对各类膳食模式分数与营养素摄入水平进行相关分析后发现:1997-2009年间我国九省成人膳食质量明显改善, 但整体膳食结构仍存在动物性食物摄入量偏高、植物性食物摄入量偏低、脂肪供能比过高的问题;膳食模式与高血压关系密切, 高血压的发病呈现一定的社区聚集性和地理变异, 年龄、受教育程度、家庭人均年收入、职业性体力活动强度和饮酒均与高血压相关。此外, 该团队通过另一项分析研究[7]发现以大米、蔬菜、猪肉和鱼虾类为主要食物的南方模式具有较高的长期稳定性, 这种膳食模式为主的饮食行为不易受到环境因素影响而发生改变;坚持以南方模式为主的饮食, 能降低男性发生全身性肥胖和中心性肥胖的危险。复旦大学郭红卫教授团队[8]通过对上海市2 325名社区中老年人进行调研后发现:以乳制品、深色蔬菜、家禽类、蛋类、豆制品、河鲜、米饭、浅色蔬菜、水果的摄入为主的健康膳食模式与总体脂减少有关, 而以豆制品、米饭、红肉、深色蔬菜、粥、面粉类食物、浅色蔬菜、有馅类食物的摄入为主的传统膳食模式和以红肉、禽类、乳制品、蛋类、水果、海鲜、甜食、深色蔬菜、坚果的摄入为主的西方膳食模式与总体脂增加有关;健康膳食模式是MS的保护性因素, 而西方化膳食模式是MS的危险因素。
3 营养膳食物质内暴露水平与NCDs关联研究更准确地揭示营养物质与NCDs关联
与西方国家相比, 我国居民膳食成分多样、烹调方式复杂, 膳食调查所获得营养物质摄入量的数据准确性较差。因此, 检测体内营养物质与其代谢物, 以及代谢相关因子的内暴露水平成为研究营养与代谢性疾病关联的重要途径。国内已有较多的研究团队开展了这方面的研究。如中山大学凌文华教授团队[9,10]在广东建立了社区人群队列和冠心病队列, 深入探讨了血糖、红细胞膜脂肪酸、蛋氨酸及其中间代谢物同型半胱氨酸、s-腺苷同型半胱氨酸与冠心病结局的关联。这些研究揭示了体内营养物质与动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS) 及冠心病发生和发展的关联, 为冠心病的防治提出新的营养膳食措施和策略。
代谢血液生物标志物是认识理解慢性病的关键工具。我国科学家在营养物质及其代谢物作为NCDs发生和发展生物标志物的研究领域也取得一定的成果。如首次在中国人群中证实视黄醇结合蛋白4是冠心病发病及病变程度新的营养代谢生物标志物, 揭示了其通过激活肝细胞胆固醇调节元件调控下游脂质合成靶基因的转录, 促进肝脏载脂蛋白B的合成与释放, 导致高甘油三酯血症的作用机制[11]。林旭教授团队[12]通过建立亚洲最大的脂肪酸谱数据库, 发现南北方中老年居民中主要的反式C18∶1脂肪酸作为反映奶制品摄入的生物标志物, 与MS和T2DM发病风险呈负相关。北京协和医学院李智立教授团队[13,14,15]采用傅立叶变换离子回旋共振质谱技术, 检测了不同疾病患者不同病程时血清中游离脂肪酸含量的变化, 研究发现血清游离脂肪酸作为肿瘤标志物能有效地区别癌症人群、非癌症人群和健康人群, 在癌症的早期临床诊断中具有巨大潜力。
4 营养素、食物活性成分与慢性病防控的研究
食物中的营养物质分为经典营养素和食物活性成分, 后者主要包括植物性食物中的植物化学物和动物性食物中的活性成分。营养素方面, 近年来主要关注的是维生素D、叶酸、n-3多不饱和脂肪酸等对慢性病防治的作用。大量的研究认为维生素D缺乏、叶酸缺乏与心血管疾病、糖尿病、肿瘤、老年性痴呆等相关。但是, 目前的研究还缺乏结论性的证据。林旭教授团队[16]发现中国人群补充维生素D并不能完全改善维生素D的缺乏, 维生素D的营养状况与基因多态性密切相关。
食物活性成分虽然不是机体生长发育所必需, 但是在慢性病防治中发挥着重要作用。植物化学物是指植物性食物中除含必需营养成分外的一些低分子量生物活性物质, 是植物的次级代谢产物, 主要包括多酚、萜类、皂甙、芥子油甙、植物雌激素、含硫化合物等化学物。我国人群是以植物性食物为主, 阐明植物化学物防治慢性病的作用至关重要。几个国内的营养学研究团队系统研究了植物性食物多酚含量的数据库、生物利用、摄入量与健康的关联。建立了花色苷、大豆异黄酮等多个植物化学物防治慢性病的特定建议值及可耐受最高摄入量 (见中国居民膳食营养素参考摄入量2013版) 。这些位于本学科前沿的研究成果对利用食物活性物质促进健康, 降低代谢性疾病具有重要的指导意义。
近年来, 大型的营养流行病学调研, 包括基于人群的大样本量前瞻性队列研究和植物化学物营养膳食干预试验研究, 为分析植物化学物的健康效益提供了有力的证据。宁光院士团队[17]通过随机、双盲临床试验, 揭示了小檗碱对糖、脂代谢的影响, 明确了小檗碱治疗前后糖、脂代谢的相互关系和共同变化。中山大学陈裕明教授团队[18]研究发现中国成人血清中类胡萝卜素水平与骨密度和非酒精性脂肪肝患病率相关。青岛大学马爱国教授团队[19]探讨了叶黄素等在体内的代谢动力学, 并发现持续补充叶黄素能有效提高机体血浆叶黄素浓度及机体抗脂质过氧化能力。东南大学孙桂菊教授团队[20]证明了枸杞多糖、茶叶多糖混合物对糖尿病患者的干预效果。
实验干预及人群干预均发现食物活性物质具有改善代谢性疾病的作用。凌文华教授团队[21,22,23]发现花色苷具有抗AS作用, 其机制与改善血管内皮细胞功能、促进巨噬细胞胆固醇外流、升高血浆高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein-cholesterol HDL-C) 和降低低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 、抑制炎症反应和血小板活化等有关。进一步的研究发现花色苷主要是通过其肠道细菌代谢物———原儿茶酸 (protocatechuic acid, PCA) 发挥抗动脉粥样硬化作用, 揭示了肠道微生态在多酚类物质防治代谢性疾病中的作用及其重要性[24]。PCA抗AS效应可能与抑制单核细胞-内皮细胞粘附、抑制单核细胞趋化、促进巨噬细胞胆固醇外流有关。第三军医大学糜漫天教授团队[25]发现白藜芦醇通过c AMP-PRKA-AMPK-SIRT1通路依赖性诱导自噬, 从而抑制内皮细胞炎性反应。槲皮素抗AS效应可能与提高血浆抗氧化能力、降低AS的独立危险因素-血浆同型半胱氨酸水平有关。大豆异黄酮的抗AS作用则可能与其降低甘油三酯和尿酸水平有关。哈尔滨医科大学孙长颢教授团队[26]近期的研究结果发现, 芒果苷、柚皮苷等多酚类物质能够通过调节细胞内脂肪酸代谢, 一定程度地降低AS的危险因素;该团队还通过随机、双盲、安慰剂对照营养膳食干预试验发现芒果苷可降低血清甘油三酯、游离脂肪酸、胰岛素抵抗指数, 升高HDL-C、左旋肉碱、β-羟丁酸和乙酰乙酸水平并增加脂肪蛋白酶活性[27]。
除了植物化学物外, 一些研究也报道了其他食物活性成分防治代谢性疾病的作用。近期的研究证实, α-硫辛酸能增强T2DM动物骨骼肌和红细胞对葡萄糖的吸收, 并能降低血糖、提高细胞对胰岛素的敏感度, 降低糖尿病患者服药的剂量, 延缓注射胰岛素的时间。同济大学张秀珍教授团队[28]的研究还发现α-硫辛酸可保护糖尿病患者的周围神经细胞, 降低神经病变的发生率。此外, 有研究发现在高血脂患者中, 补充Co Q10可降低其血脂、血糖水平, 以及提高血浆胆固醇外流能力[29]。
虽然我国学者在多酚类植物化学物的研究领域取得了不少令人欣慰的成果, 但诸多科学问题尚未解决, 如食物活性物质的生物利用, 与肠道微生物相互作用以及在人体水平安全性、剂量-效应关系, 以及防治慢性病的适宜摄入量等。
营养与慢性病控制是营养与疾病控制领域的交叉。面对当前慢性病防控的严峻形势, 加强营养膳食防治慢性病的研究并推动基础研究的转化应用, 对降低慢病的发病和死亡风险以及减轻社会和个人的疾病负担具有重要意义。
参考文献
[1]Du H, Li L, Bennett D, et al.Fresh fruit consumption and major cardiovascular disease in China[J].N Engl J Med, 2016, 374 (14) :1332-1343.
[2]Lv J, Qi L, Yu C, et al.Consumption of spicy foods and total and cause specific mortality:population based cohort study[J].BMJ, 2015, 351:h3942.
[3] Xu Y, Wang L, He J, et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA, 2013, 310 (9) :948-959.
