基因测序论文（核心期刊范文8篇）之第五篇
摘要：近年来, 基因测序技术越来越多地应用在肿瘤的伴随诊断中, 通过检测并分析肿瘤标本中特定的基因的点突变、插入、缺失、融合、拷贝数变异等情况, 可帮助病人选择获益最佳的治疗方案, 实现个体化医疗。肿瘤的个性化治疗是精准医疗的重要内容, 基因测序则是精准医疗的基础手段。本文对目前基因测序在非小细胞肺癌、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤, 以及泛实体瘤中的治疗指导作用作一综述。
关键词：基因测序,肿瘤,精准治疗,综述
1 非小细胞肺癌
非小细胞肺癌的精准治疗发展最为成熟, 有5种基因标志物都具有高级别证据支持, 携带这类标志物的病人接受针对性治疗的效果好于铂类化疗。EGFR基因突变率30%~50%, 敏感突变 (19DEL、L858R、T790M等) 病人接受EGFR-TKI治疗后客观缓解率为50%~80%, 无进展生存期为9~13个月[1,2]。ALK基因突变率为3%~7%, 融合病人接受克唑替尼治疗后, 客观缓解率达到74%, 无进展生存期11.3个月[3]。ROS1基因突变率1%~2%, 融合病人接受克唑替尼治疗后, 客观缓解率72%, 无进展生存期19.2个月[4]。BRAF (V600E) 基因突变率1%~3%, 突变病人接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后, 客观缓解率达到63%, 无进展生存期9.7个月[5]。TMB-H发生率25%, TMB-H病人接受纳武单抗治疗后, 中位无进展生存期为9.7个月[6]。
在后线治疗的选择中, 也有许多基因标志物具有参考价值。MET基因突变率4%, 有临床研究显示, MET基因扩增或14外显子跳跃病人接受克唑替尼治疗有效率较高[7,8]。RET基因突变率1%~2%, 有临床研究[9,10]显示, 融合病人接受卡博替尼或凡德他尼治疗的有效率较高。HER2基因突变率2%~4%, 有临床研究[11]显示, HER2突变病人接受T-DM1治疗有效率较高。KRAS基因突变率15%~25%, TP53基因突变率30%~50%。有临床研究[12]显示, 携带这2种突变病人接受PD-1抑制剂治疗有效率较高。
2 消化系统肿瘤
结直肠癌KRAS/NRAS/BRAF基因野生型病人接受FOLFOX化疗方案联合EGFR单抗类药物中位无进展生存期为10.1个月[13]。BRAF (V600E) 基因突变率6%, 突变病人接受伊立替康、西妥昔单抗联合维罗非尼治疗客观缓解率为35%[14]。MSI-H阳性率5%, 阳性病人接受派姆单抗治疗客观响应率为40%[15], HER2突变率3%, 有病例报道[16]显示, 突变病人接受T-DM1治疗可能有效。
胃肠间质瘤KIT基因突变率为90%, 11外显子突变病人接受伊马替尼治疗有效率为90%, 9外显子突变病人有效率为50%[17]。没有KIT基因突变的病人中, PDGFRA基因突变较常见, 大部分突变病人能在伊马替尼治疗中获益, 而D842V突变病人对伊马替尼不敏感, 但接受达沙替尼治疗有效率较高[18]。
3 泌尿系统肿瘤
前列腺癌DNA同源重组修复基因突变率为11.8%, 突变病人接受奥拉帕尼治疗缓解率88%, 中位无进展生存期9.8个月, 中位生存期13.8个月[19]。也有病例报道[20]显示, 作为DNA同源重组修复基因之一, BRCA2基因突变病人对铂类化疗反应较好。肾癌中PBRM1基因突变率为40%~50%, 突变病人接受PD-1抑制剂治疗客观响应率超过60%[21]。尿路上皮癌中DNA损伤修复相关基因突变率40%~50%, 突变病人接受PD-1抑制剂治疗客观响应率达到80%[22]。
4 其他类型肿瘤
乳腺癌BRCA1/2基因突变率12%, 突变病人接受奥拉帕尼治疗客观响应率为59.9%, 中位无进展生存期7个月[23]。黑素瘤BRAF (V600E) 基因突变率41%, 突变病人接受达拉非尼联合曲美替尼治疗客观响应率69%, 中位无进展生存期11个月[24]。甲状腺癌BRAF (V600E) 基因突变率45%, 突变病人接受维罗非尼治疗客观响应率达到38.5%[25]。神经胶质瘤MGMT基因启动子甲基化病人接受替莫唑胺治疗中位生存期达到20.7个月[26]。BRAF (V600E) 基因突变病人, 有病例报道, 接受维罗非尼或达拉非尼治疗可能有效[27,28]。
5 泛实体瘤
近年来横跨多癌种的篮子研究逐渐成为药物临床试验的热点途径, 也取得了许多成果。来自12种不同肿瘤, 且携带MSI-H的病人, 接受派姆单抗治疗客观响应率达到53%[29]。来自19种不同肿瘤, 且携带HER2基因扩增的病人, 接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗客观响应率达到26%;来自9种不同肿瘤, 且携带BRAF (V600E) 基因突变的病人, 接受维罗非尼治疗客观响应率达到46%[30]。来自12种不同肿瘤, 且携带TRK基因融合的病人, 接受LOXO-101治疗客观响应率达到75%。来自4种不同肿瘤, 且携带RET基因融合的病人, 接受BLU-667治疗客观响应率达到45%[31]。
综上, 靶向治疗和免疫治疗对个体差异的敏感性, 必然使伴随诊断成为常规工具, 随着靶向治疗和免疫治疗逐渐在肿瘤治疗中占据主导地位, 基因测序技术作为伴随诊断的主要手段, 具有极大的发展前景。
参考文献
[1] MOK TS, WU YL, THONGPRASERT S, et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med, 2009, 361 (10) :947.
[2]MOK TS, WU YL, AHN MJ, et al.Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer[J].N Engl J Med, 2017, 376 (7) :629.
[3]SOLOMON BJ, MOK T, KIM DW, et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J].N Engl J Med, 2014, 371 (23) :2167.
[4]SHAW AT, OU SH, BANG YJ, et al.Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med, 2014, 371 (21) :1963.
[5]PLANCHARD D, SMIT EF, GROEN HJM, et al.Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer:an open-label, phase 2trial[J].Lancet Oncol, 2016, 17 (7) :984.
