摘 要： 我国目前正与全球一起致力于消除先天梅毒。通过加强妊娠梅毒筛查、规范梅毒诊疗、促进性伴干预等关键措施，能有效地预防先天梅毒及相关不良妊娠结局的发生。以深圳市预防与控制梅毒母婴传播项目为例，通过建立一体化医学整合防控模式，贯彻“孕妇-新生儿-性伴”三位一体的干预措施，有效地将先天梅毒发病率从2002年的109.31/10万活产儿下降至2016年的3.94/10万活产儿，产生了巨大的经济效益及社会影响，为我国建立了预防梅毒母婴传播的典型范例。在国家和省级层面如能进一步完善和落实预防梅毒母婴传播的策略及措施，可促进我国消除先天梅毒目标的最终实现。
关键词： 梅毒; 孕妇; 先天梅毒; 治疗; 效果;
Abstract： China is working with the world in the great action to eliminate the congenital syphilis. By strengthening syphilis serological screening among pregnant women, standardizing the diagnosis and treatment of syphilis, and promoting sexual partner intervention, congenital syphilis and associated adverse pregnancy outcomes can be effectively prevented. Taking Shenzhen's syphilis prevention mother-to-child-transmission(MTCT) program as an example, through the establishment of an integrated medical prevention and control model and the implementation of intervention measures among pregnant women, neonatal and sexual partners, the incidence of congenital syphilis was effectively reduced from 109.31/100 000 live births in 2002 to 3.94/100 000 live births in 2016. The program had produced great economic and social benefits, and had established a typical example for preventing MTCT of syphilis in China. This study hopes the strategy for syphilis MTCT prevention can be further improved and the technical measures can be widely implemented at both national and provincial levels, so as to achieve the goal for the elimination of congenital syphilis in China.
Keyword： Syphilis; Pregnant women; Congenital syphilis; Treatment; Effectiveness;
梅毒是由梅毒螺旋体（treponema pallidum,TP）感染人体所引起的一种系统性、慢性经典的性传播疾病，可造成人体多系统、多脏器的损害，产生以硬下疳、皮肤黏膜损害为典型表现的多种临床症状，导致组织破坏、功能失常，甚至危及生命。妊娠梅毒是指妊娠期感染梅毒或梅毒患者合并妊娠。妊娠期间，梅毒螺旋体可经胎盘传染胎儿，导致早产、低出生体重、死胎死产、自然流产、新生儿死亡和先天梅毒（congenital syphilis,CS）等不良妊娠结局的发生。妊娠梅毒患者若未治疗或治疗不充分，不良妊娠结局的发生率为52.0%～76.8%[1]。因此，世界卫生组织（World Health Organization,WHO）提出在产前门诊整合孕妇HIV和梅毒检测，促进对妊娠梅毒患者的发现与干预，加强对妊娠梅毒患者性伴及所生婴儿的管理，从而实现消除先天梅毒的目标，并致力于《千年发展目标》中的目标4（减少儿童死亡率）、目标5（促进妇女健康）和目标6（减少HIV传播）的实现[2]。
1、 孕妇感染梅毒及相关影响因素
据2016年估计，全球约有感染梅毒孕妇100万，感染率为0.69%，其中非洲地区最高（1.52%），其次是美洲地区（0.86%）和东地中海地区（0.77%），东南亚地区感染率较低，为0.21%，较2012年的0.32%下降了0.10%[3]。病例对照研究显示，未婚、文化水平低、既往有其它性病感染史、具有多个性伴、最近性生活中没有使用安全套、最近12个月有冶游史的孕妇更易于在孕期检测出感染梅毒[4]。
2 、先天梅毒及相关不良妊娠结局的影响因素
前瞻性队列研究显示，先天梅毒的发生与孕妇的梅毒分期、血清滴度、开始治疗孕周、治疗药物、治疗完成情况及性伴的感染情况等因素有关。孕妇处于早期梅毒分期、非特异性梅毒螺旋体试验[如甲苯胺红不加热血清试验（toludine red unheated serum test,TRUST）]定量检测血清滴度≥l∶8、首次治疗结束时间距分娩时间间隔<4周、使用非青霉素方案（替代治疗方案，如阿奇霉素、红霉素等）治疗、孕期未完成治疗疗程及性伴感染梅毒史者，其所生婴儿先天梅毒的发生率较高[5,6]。梅毒相关不良妊娠结局的发生除与上述因素有关外，还与孕妇近2年的性伴数、吸毒情况等有关[7]。值得注意的是，上述因素中有些因素存在协同作用，例如接受治疗的孕周时间和梅毒血清水平对先天梅毒的发生起协同作用[8]。
3 、感染梅毒孕妇的治疗方案及其对妊娠结局的影响
青霉素能有效预防先天梅毒的发生。多项研究发现，使用苄星青霉素对不同梅毒分期及不同孕周的梅毒感染孕妇进行治疗，先天梅毒阻断率为90%～98.2%，其中感染梅毒孕妇在孕28周前接受苄星青霉素治疗，先天梅毒阻断率近100%[9]。Nathan等[10]的研究发现，4例诊断为早期梅毒的孕妇且经羊膜穿刺术发现梅毒螺旋体经胎盘感染胎儿，但经苄星青霉素治疗后所有婴儿均没有发生先天梅毒，说明苄星青霉素对感染的胎儿一样有治疗作用。深圳地区4746对感染梅毒产妇及其婴儿的队列研究结果显示，孕前已接受青霉素治疗且孕期再次接受治疗的孕妇分娩婴儿先天梅毒的发生率（0.10%,95%CI=0%～0.55%）低于孕期未接受治疗者（0.63%,95%CI=0.08%～2.29%），但两者间的差异没有统计学意义（P>0.05）；孕期首次确诊感染梅毒的孕妇中，≥28周才开始治疗者先天梅毒发生率（2.15%,95%CI=1.21%～3.81%）是<28周开始治疗者（0.33%,95%CI=0.15%～0.72%）的8.06倍，而孕期未治疗者先天梅毒发生率（12.23%,95%CI=10.46%～14.25%）则是<28周开始治疗者的68.28倍（P<0.001)[11]。青霉素治疗亦能有效预防梅毒相关不良妊娠结局的发生，包括新生儿死亡（RR=0.46,95%CI=0.26～0.82）和死胎死产(RR=0.42,95%CI=0.19～0.93)[1]。
关于妊娠梅毒患者的青霉素注射剂量，每个国家的推荐方案不尽相同。美国《2015年性传播疾病治疗指南》要求，妊娠梅毒患者按相应的梅毒分期进行治疗，即一期、二期和早期隐性梅毒患者使用苄星青霉素240万单位单剂注射，晚期或潜伏期不明隐性梅毒患者则需要治疗1个疗程（1周1次，连续3周）[12]。我国在妊娠梅毒患者的治疗上推荐在孕早期和孕晚期各1个疗程的青霉素治疗，孕中、晚期发现的感染梅毒孕妇，应立刻给予2个疗程的抗梅毒治疗，2个治疗疗程之间需间隔4周以上（最少间隔2周），第2个疗程应在孕晚期进行[13]。深圳地区对3087对感染梅毒产妇及新生儿的队列研究发现，完成2个疗程治疗的先天梅毒发生率（0.22%,95%CI=0.06%～0.80%）低于完成1个疗程治疗的先天梅毒发生率（0.59%,95%CI=0.35%～1.02%），但两者间的差异无统计学意义（P=0.487)[11]。在资源缺乏的地区，只有少部分患者完成一个疗程3针的治疗，但是，研究发现即使完成单剂的苄星青霉素治疗，亦可大大降低先天梅毒及其它梅毒相关不良妊娠结局的发生[14]。
在替代治疗方案方面，Zhou等[15]的研究发现，使用头孢曲松方案（每天注射250mg，共14天）治疗可以有效预防先天梅毒的发生。但是，阿奇霉素治疗感染梅毒孕妇有失败个案报道[16]。
4、 孕妇接受治疗情况及相关影响因素
尽管青霉素能有效预防先天梅毒及相关不良妊娠结局的发生，但是全球的治疗覆盖率仅为78%[3]。缺乏梅毒检测试剂和青霉素药物仍然是资源缺乏地区面临的重要问题[17]。另外，在具有梅毒检测条件的地区，失访是感染梅毒孕妇未能接受治疗的重要原因[18]。因此，个别地区已经开始使用即时快速检验（point-of-care rapid test）方法来代替常规的梅毒检测，从而使感染梅毒孕妇更早甚至即时获得治疗[19,20]。第三，由于对青霉素药物质量及副作用的错误认识，导致了部分医务人员给患者直接使用替代治疗方案的药物[17]。
在检测试剂和治疗药物均较为充足的地区，孕妇学历低、在经济相对较差的区镇进行产前保健、首次检测时间>28周、感染HIV、孕前已获得足量抗梅毒治疗是影响孕妇孕期不接受治疗的重要因素[21]。关于孕前已接受足量抗梅毒治疗者孕期是否需要再次治疗，目前尚无结论。美国疾病预防控制中心《2015年性传播疾病治疗指南》指出，对于在孕前已获得规范抗梅毒治疗的孕妇，如果孕期梅毒血清滴度稳定，则不需要额外的治疗；但如果出现梅毒血清滴度上升或持续高滴度情况，提示再次感染或治疗失败，此时应考虑再进行治疗[12]。深圳地区的队列研究结果亦发现，孕前已接受规范青霉素治疗且排除孕期再感染者孕期是否治疗对于先天梅毒的发生没有显着性差异，但是对于其它梅毒相关不良妊娠结局是否有影响仍需进一步研究[11]。
5、 性伴追踪及干预情况
WHO将性伴追踪及检测作为消除先天梅毒行动的重要内容[2]。对感染梅毒孕妇实施有效的性伴追踪，能发现潜在的无症状患者，预防已治愈患者再次感染，促进高危行为的改变，从而减少先天及后天梅毒的疾病负担。深圳地区对3551例感染梅毒孕妇进行性伴追踪研究发现，71.81%性伴完成了非特异性梅毒螺旋体试验（TRUST）和特异性梅毒螺旋体试验（梅毒螺旋体颗粒凝集试验Treponema pallidum particle agglutination,TPPA）检测。检测结果表明，22.63%性伴TRUST和TPPA检测均阳性，5.25%性伴仅TPPA阳性，性伴梅毒患病率为27.88%[22]。在完成检测并发现感染梅毒的性伴中，治疗率接近100%。孕妇文化水平低、未婚或离婚、筛查时孕周>28周、诊断为隐性梅毒、未治疗或不规范治疗者、终止妊娠者、无告知性伴意愿者性伴追踪检测率低[22]。
6 、先天梅毒的诊断
关于先天梅毒的诊断，各个国家和地区不尽相同[12,23,24,25]。我国将先天梅毒诊断划分为确诊病例和疑似病例[23]。确诊病例需要符合以下任何一项实验室检查和随访结果：(1)暗视野显微镜检查或镀银染色检测在早期先天梅毒皮肤/黏膜损害及组织标本中查到梅毒螺旋体，或梅毒螺旋体核酸检测阳性；(2)婴儿血清梅毒螺旋体IgM抗体检测阳性；(3)婴儿出生时非梅毒螺旋体血清学试验滴度是母亲分娩前滴度的4倍或以上，且特异性梅毒螺旋体血清学试验阳性；(4)婴儿出生时非梅毒螺旋体血清学试验阴性或滴度虽未达到母亲滴度的4倍，但在随访中发现由阴转阳，或滴度上升有临床症状，且特异性梅毒螺旋体血清学试验阳性；(5)感染梅毒母亲所生婴儿随访至18个月时梅毒螺旋体抗原血清学试验仍持续阳性。疑似病例则包括所有未经有效抗梅毒治疗母亲所生的婴儿，或所发生的死胎死产、流产病例但证据尚不足以确诊为先天梅毒者。
7、 预防梅毒母婴传播关键措施的成效--以深圳市为例
深圳市于2002年7月在全国率先启动了覆盖所有具有产前保健服务资质的公立和民营医疗机构的“深圳市预防与控制梅毒母婴传播项目”，探索了孕妇、性伴和新生儿三位一体的综合干预模式，建立了“基础保障（政策保障、网络建设、能力建设）、加强预防（大众宣传、扩大筛查、性伴干预）、规范化性病服务（门诊服务、诊疗服务、实验室检测）和疾病管理（病例管理、信息管理和质量管理）”4个方面12项措施的一体化医学整合防控策略，先天梅毒及相关不良妊娠结局得到有效控制，项目取得了巨大的经济效益和社会影响[26,27]。
研究数据显示，2003-2016年间，项目共筛查孕产妇超过383万例，孕产妇梅毒筛查率从2003年的92.42%增至2016年97.35%，自2005年起筛查率保持在95%以上，越来越多产妇在孕28周及以前完成梅毒检测，构成比从2003年的58.20%增至2016年的88.21%，共发现感染梅毒孕妇11 163例，孕妇梅毒患病率从2002年的0.32%上升至2005年的0.52%，自2006年后，患病率呈下降趋势，2016年梅毒患病率为0.18%。感染梅毒孕妇的治疗干预率2003年为92.07%至2005年达96.49%，此后干预率维持在95%及以上；选择继续妊娠的比例由2003年的44.50%增至2016年的82.59%；失访率从2003年的18.92%降至2016年的6.19%。
历年共追踪检测性伴8038例，性伴检测率从2003年的21.26%上升至2016年的88.06%，发现感染梅毒性伴数1824例，感染率从2003年的36.44%下降至2016年的15.20%。感染梅毒性伴的总体治疗率为96.93%。
深圳市先天梅毒发病率在项目开始的2002年为109.31/10万活产儿，项目实施后先天梅毒发病率明显下降，2008年达13.74/10万活产儿，2016下降至3.98/10万活产儿，提前达到国家2020年的目标要求。在国家层面，我国先天梅毒发病率从2002年的5.9/10万活产儿增至2012年的87.4/10万活产儿，在2012年国家全面实施梅毒母婴项目后，国家先天梅毒的发病情况得到了有效控制（图1）。欧洲着名性病防控专家Beng TG教授2007年在Sexually Transmitted Infections杂志上高度评价了本项目，对项目中政府主动作为推动整个项目的进展表示充分肯定；柳叶刀、新英格兰医学杂志和世界卫生组织公告等发表的论文认为该项目可行、具有巨大成效并符合成本经济效益；世界卫生组织出版的《2013年全球性传播感染监测报告》（Report on global sexually transmitted infection surveillance2013）报道了深圳市预防梅毒母婴传播项目的成效，并将其作为最佳实践向全球进行介绍。
图1 中国和深圳先天梅毒发病率变化趋势
运用WHO的妊娠梅毒及相关不良妊娠结局疾病负担评价模型估计，由于本项目策略和关键措施的实施，共避免了63.73%梅毒相关不良妊娠结局的发生，先天梅毒防控效果与WHO要求达到消除先天梅毒目标时梅毒相关不良妊娠结局的发生数基本一致[28]。
卫生经济学评估结果显示，每投入770美元可发现1个感染梅毒孕妇，每投入4391美元可以避免1例先天梅毒，每5135美元可以避免1例低出生体重，每7075美元可以避免1例死胎死产或新生儿死亡，每215美元可以挽救1个伤残调整生命年（disability adjusted life years,DALYs），成本效益比达到1∶21.76，说明梅毒母婴传播防控工作具有巨大的卫生经济学效益[29]。
8、 小结
实施预防与控制梅毒母婴传播综合防控措施，能有效降低先天梅毒及梅毒相关不良妊娠结局的发生，并能取得很好的卫生经济学效益。在全球致力于消除先天梅毒《千年发展目标》和国家卫生部发布《中国预防与控制梅毒规划（2010-2020年）》的背景下，各级卫生服务部门可通过加强对梅毒尤其是孕妇和儿童中梅毒的流行程度和严重性的认识，把梅毒筛查服务整合到孕产妇和新生儿保健一揽子综合服务中，完善“防-治-管”一体化医学整合的综合防控模式，推动孕产妇及早检测和全孕妇人群检测，提高孕妇-性伴-婴儿的干预及质量管理，从而有助于消除先天梅毒目标的实现。
参考文献
[1] Hawkes S, Matin N, Broutet N, et al. Effectiveness of interventions to improve screening for syphilis in pregnancy:a systematicreview and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis, 2011, 11(9):684-691.
[2] World Health Organization. The global elimination of congenital syphilis:rational and strategy for action[R].Geneva:WHO Press, 2007:1-2.
[3] Korenromp EL, Rowley J, Alonso M, et al. Global burden of maternal and congenital syphilis and associated adverse birth outcomes-estimates for 2016 and progress since 2012[J]. PLoS One, 2019, 14(2):e0211720.
[4] Zhou H, Chen XS, Hong FC, et al. Risk factors for syphilis infection among pregnant women:results of a case-control study in Shenzhen, China[J]. Sex Transm Infect, 2007, 83(6):476-480.
[5] Qin JB, Feng TJ, Yang TB, et al. Risk factors for congenital syphilis and adverse pregnancy outcomes in offspring of women with syphilis in Shenzhen, China:a prospective nested case-control study[J]. Sex Transm Dis, 2014, 41(1):13-23.
[6] Qin JB, Feng TJ, Yang TB, et al. Maternal and paternal factors associated with congenital syphilis in Shenzhen,China:a prospective cohort study[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2014, 33(2):221-232.
[7] Qin JB, Feng TJ, Yang TB, et al. Synthesized prevention and control of one decade for mother-to-child transmission of syphilis and determinants associated with congenital syphilis and adverse pregnancy outcomes in Shenzhen, South China[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2014,33(12):2183-2198.
[8] Liu JB, Hong FC, Pan P, et al. A risk model for congenital syphilis in infants born to mothers with syphilis treated in gestation:a prospective cohort study[J]. Sex Transm Infect, 2010, 86(4):292-296.
[9] Plotzker RE, Murphy RD, Stoltey JE. Congenital Syphilis Prevention:Strategies, Evidence, and Future Directions[J]. Sex Transm Dis, 2018, 45(9S Suppl 1):S29-S37.
[10] Nathan L, Bohman VR, Sanchez PJ, et al. In utero infection with Treponema pallidum in early pregnancy[J].Prenat Diagn, 1997, 17(2):119-123.
[11] Hong FC, Wu XB, Yang F, et al. Risk of Congenital Syphilis(CS)Following Treatment of Maternal Syphilis:Results of a CS Control Program in China[J]. Clin Infect Dis, 2017, 65(4):588-594.
[12] Workowski KA, Bolan GA. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted disease treatment guidelines, 2015[J]. MMWR Recomm Rep, 2015, 64(RR-03):1-137.
[13]王临虹.妊娠梅毒和先天梅毒防治技术指南[M].北京:人民卫生出版社, 2013:29-43.
[14] Watson-Jones D, Gumodoka B, Weiss H, et al. Syphilis in pregnancy in Tanzania. II. The effectiveness of antenatal syphilis screening and single-dose benzathine penicillin treatment for the prevention of adverse pregnancy outcomes[J]. J Infect Dis, 2002, 186(7):948-957.
[15] Zhou P, Gu Z, Xu J, et al. A study evaluating ceftriaxone as a treatment agent for primary and secondary syphilis in pregnancy[J]. Sex Transm Dis, 2005, 32(8):495-498.
[16] Zhou P, Qian Y, Xu J, et al. Occurrence of congenital syphilis after maternal treatment with azithromycin during pregnancy[J]. Sex Transm Dis, 2007, 34(7):472-474.
[17] Nurse-Findlay S, Taylor MM, Savage M, et al. Shortages of benzathine penicillin for prevention of mother-tochild transmission of syphilis:An evaluation from multicountry surveys and stakeholder interviews[J]. PLoS Med,2017, 14(12):e1002473.
[18] Munkhuu B, Liabsuetrakul T, Chongsuvivatwong V, et al. One-stop service for antenatal syphilis screening and prevention of congenital syphilis in Ulaanbaatar,Mongolia:a cluster randomized trial[J]. Sex Transm Dis,2009, 36(11):714-720.
[19] García PJ, Cárcamo CP, Chiappe M, et al. Rapid Syphilis Tests as Catalysts for Health Systems Strengthening:A Case Study from Peru[J]. PLoS One, 2013, 8(6):e669905.
[20] Nnko S, Changalucha J, Mosha J, et al. Perceptions,attitude and uptake of rapid syphilis testing services in antenatal clinics in North-Western Tanzania[J]. health Policy Plan, 2016, 31(5):667-673.
[21]吴肖冰,张春来,汤芬,等.感染梅毒产妇的治疗情况及相关影响因素[J].中华围产医学杂志, 2016, 19(12):896-902.
[22]吴肖冰,洪福昌,张春来,等.深圳市3551例妊娠梅毒患者的性伴追踪情况及其影响因素分析[J].中华预防医学杂志, 2015,49(12):1067-1072.
[23] 中国疾病预防控制中心性病控制中心,中华医学会皮肤性病学分会性病学组,中国医师协会皮肤科医师分会性病亚专业委员会.梅毒、淋病、生殖器疱疹、生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南(2014)[J].中华皮肤科杂志, 2014, 47(5):365-372.
[24] Kingston M, French P, Higgins S, et al. UK national guidelines on the management of syphilis 2015[J]. Int J STD AIDS, 2016, 27(6):421-446.
[25] Singh AE, Levett PN, Fonseca K, et al. Canadian public health laboratory network laboratory guidelines for congenital syphilis and syphilis screening in pregnant women in Canada[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol,2015, 26(Suppl A):23A-28A.
[26]冯铁建,秦家碧,蓝丽娜,等.性传播疾病“防-治-管”一体化整合模式--以深圳市为例[J].医学与哲学, 2015, 36(7A):73-77.
[27] Hong FC, Yang YZ, Liu XL, et al. Reduction in mother-tochild transmission of syphilis for 10 years in Shenzhen,China[J]. Sex Transm Dis, 2014, 41(3):188-193.
[28]吴肖冰,冯铁建,洪福昌,等.深圳市妊娠梅毒及相关不良妊娠结局疾病负担估计[J].中国艾滋病性病, 2015, 21(8):714-717.
[29] Hong FC, Liu JB, Feng TJ, et al. Congenital syphilis:an economic evaluation of a prevention program in China[J].Sex Transm Dis, 2010, 37(1):26-31.
