选题是解决"做什么",而设计是解决"怎样做".作者确定了选题之后,就必须紧紧围绕题目收集有关医学资料,在总结前人工作的基础上,结合自己的医学实践,从中发现哪些问题已经解决了,哪些问题还没有解决,并分析未能解决问题的原因,根据自己的现实情况,加以思索,然后设计出解决问题的初步方案.所以,把这种依据客观允许的程度而采取尽可能严密的计划,称之为科研设计(research design).即科学研究具体内容和方法的设想与计划安排,也可以说是为了顺利地达到预期的目的而制定的行动计划.
科研设计是在拥有一定的医学专业知识的基础上,根据统计学原理为某一调查、观察和实验所制定的具体工作计划和安排.科研设计既无现成公式可套,也无捷径可走,作者要根据具体课题,提出相应的设计方案.可以说一项科研工作能否取得有价值的成果,一篇学术论文水平之高低,在很大程度上取决于科研设计的质量与水平.
进行科研设计的目的,就是要做到有计划、有步骤、有目的地完成科研任务,克服盲目性.设计要周密,安排要合理,科学性要强,最大限度地获得丰富而可靠的资料,对实验结果及误差的大小有比较准确的估计,使科研结果具有适用性、独创性、可重复性和经济性.
事实上,科研设计与整个科学研究过程密切相关,它是科研开始之前的先导,是科研进程中的依据,是实验数值统计处理的前提,是所得结果准确可靠的保证.
众所周知,科研设计的好与坏直接影响结果的准确与否.因而,近代人们特别强调科研设计、科研实践和结果的统计学处理,尽力使三者成为密不可分的统一整体.实践表明,不合理的设计不可能获得正确的结果.进而并可认识到,统计方法既不能补偿不好的科研设计,也不能挽救不正确的实验结果.所以,不考虑科研设计而盲目地进行科学研究,实难得到正确的结论,甚至造成人力、物力和时间的极大浪费.
一、科研设计的意义
1.增强科研过程中的科学性,使误差控制到最低限度,保证科研结果准确可靠.科研设计中的一些不当之处,如观察病例数太少或实验组与对照组病情轻重不一致,例数少会使抽样误差变大,各组病情不同会使组间分配误差增加,这些误差都会影响研究结果,使之不准确,甚至得出错误的结论.
2.保证科研结果能确切地回答科研题目所提出的问题,避免"文不对题"或"跑题"的情况发生.
3.有利于多出和快出成果,使科研工作多、快、好、省地进行,避免走弯路,减少不必要的工作或多余性的重复工作.如果科研设计良好,就能用比较少的人力、物力和时间,获得较多的结果.若是采用近代的多因素科研设计方案的话,可以在较少的实验中同时对多种因素加以探讨,达到高效率的目的.例如随机区组设计、析因设计和拉丁方设计等.近年出现的序贯设计方案的主要意义就在于随着实验的进行逐渐增加例数直至恰到好处为止.它既可避免不必要的过多例数,又能保证统计分析上有意义的足够例数,所以是很合理的实验设计方案.临床科研中病例一般都是逐渐收进的,尤其宜于采用此种设计方案.
4.保证实验数据的可统计性.一般在科研的总结阶段都要对实验数据加以统计处理,而供统计处理用的数据应当合乎要求,那些杂乱无章、差错叠出、标准(条件)不一、主观拼凑的数据不值得统计分析.所以,只有在良好的科研设计思想指导下获得的实验数据,才值得统计处理.
二、科研设计的内容与程序
(一)选定题目
作者所选的题目应能验证一个假说,具有学术和科学价值.这里仅就与科研设计有关的选定题目问题来加以说明.
1.选定题目要明确科研题目切忌含混笼统,研究的目的要非常明确,所要解决的问题应十分清楚.如果把医学科学研究比作是战争的话,那么科研题目就有战略性题目与战役性题目之分.例如恶性肿瘤的病因学研究属于战略性题目,而肺癌与吸烟的关系则属于战役性题目.后者包括于前者之中,是前者一个具体的小的分支.战略性题目是总的奋斗方向,战役性题目则是一个具体的进攻目标.其它诸如远期完成的题目与近期完成的题目、总题目与分题目、大题目与小题目等,也都有类似的关系.这时所说的科研设计是指战役性科研题目设计而言,这是因为战略性题目太大、太广、太抽象了,无从着手设计,也就根本定不出具体计划.只有非常明确、具体的科研题目,才能确保设计出切实可行的科研计划方案.
2.选定题目要有依据严格地说,选定题目的依据不属于科研设计的范畴,而是属于要由熟悉该题业务行情的专家来审议的问题.但习惯上,在审查科研设计时,总要看看立题的依据是否合适,假若选题不当,那么就根本没有必要针对该题进行设计了.
选定题目的依据可以是国家、省、市或院校下达的科研任务,也可以是某一带有启发性的现象,这可以来源于文献资料.应通过文献资料了解与该科研项目有关问题的国内外现状及进展、目前的水平、解决了哪些问题、还存在着什么问题、有何矛盾之处、争论的关键何在、发展趋势如何以及有什么新动态等,只有这样,才能知已知彼,使题目有创见、有新意,方能在学术上有深度、有水平.
3.科研题目的性质不同性质的科研题目,其科研设计的侧重点是有所区别的.医学科学研究的性质从不同角度来说一般可分为:实验性研究或调查性研究;理论性研究或应用性研究;创新性研究或追试性研究等.如果是实验性研究,那么就应着重考虑被试因素、实验方法、指标和对照等问题.如果是调查性研究,则应着重考虑调查范围、调查对象、样本标准、抽样方法、例数多少和调查提纲等.理论性研究应着重在提出假说和验证假说的科研构思上.而追试性研究则应力求使实验条件和被追试科研工作的实验条件一致,以期能在相同条件下验证其结果的是与否.
4.科研题目的预见性这里所说的预见性是指对该题可能获得结果的预期估计而言.选题得当,立题的事实或理论依据充分则预见性大,如果有预备试验的基础则预见性就会更大.对于研究性或初做科研的人员来说,应当选预见性大的题目.
(二)科研构思
科研构思是指确定研究采用的理论、方法及实验诸要素的结构,它是科研设计的总框架,是科学实验的关键性步骤.英国分子遗传学家凯利说:"多少伟大的科学发现并不依赖于精细的实验方法,而是靠严密的推理,继之以仔细设计但相对地简单的实验".有些科研项目所依据的实验并不复杂,但却能突破一般的思路,另辟蹊径,巧妙地构思一些简单、清晰而有说服力的题目,取得了成功.
任何科研设计都有自己的科研构思,只不过有的简单有的复杂而已.也可以说科研构思就是针对题意或与题意密切相关的假说和设想,构思出如何解决题意或验证假说和设想的基本思路和方法.科研构思的原则是构思应严密,逻辑上无纰漏,论证要充分.科研构思贵在新奇、巧妙,而不一定必须是深奥繁杂的.在医学科学发展史上,以简单而新奇、巧妙的科研构思获得重大发现的例子屡有所见.例如1924年斯佩曼(Spemann,获1935年诺贝尔生理学和医学奖)与其学生曼格尔德从一个蝾螈胚胎的胚孔背唇切取一块脊索中胚层物质,移植到另一蝾螈原肠胚的腹侧囊胚腔中,诱导产生了第二胚胎,发现了胚胎的诱导作用.理论性研究或具有一定理论性质的研究,科研构思则是非常重要的,构思的好与坏直接影响到科研成果的成功与失败.
科研设计既无固定公式可套,也无现成路径可循,只能从不断的科研实践活动中,从理论知识的积累中,从好的科研构思例子的学习中,从文献资料的涉猎中,汲取经验得到启示和触发灵感.只要肯多思深想,科研构思就并不困难,更非神秘.
当己有的实验效果并不理想,课题久攻不克时,从实验的构思上另找出路,有时也可取得成功.赛奥瑞( Theorell)在瓦博格等用化学方法多年未能提纯黄色酶的情况下,根据酶是两性电解质的物理特性,用电泳法成功地提纯了它.关于胰岛素的提取,虽然19世纪末已发现了胰岛的降血糖作用,但由于胰岛分泌此降血糖物质的同时,也分泌分解它的胰蛋白酶,使提取始终未能成功.到了1921年,加拿大医学家班廷(Banting) 与其助手贝斯特不局限于一般人的思路,如何把两者分开,而借用了前人结扎胰导管的方法,解决了这个关键问题,成功地提取了胰岛素.
(三)被试或处理因素
被试或处理因素(以下简称因素)、受试对象和因素的效应,是医学科学研究中的3个基本组成部分.一般地说,医学科研的目的就是阐明某因素或某些因素对受试对象有什么效应或影响.
1.因素的性质因素一般多是外加于受试对象上的,通常称为处理因素.例如各种病原微生物和寄生虫等生物因素;创伤、高温、低温、激光、电离辐射、电流等物理因素;无机毒物、有机毒物、生理性毒物和军用毒物等化学因素;长期的忧虑、悲伤、恐惧等精神因素;遗传物质改变等遗传因素.然而,受试对象本身原有的某些特点和性别、年龄和疾病等也都可以成为被试因素.如研究冠心病发病率时,则性别是因素;若是研究血脂含量的差异,则年龄是因素;如观察慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者免疫反应的异同,则肝脏疾患是因素.
2.被试因素的数目及水平传统的习惯做法是每次实验只观察一个因素的效应,称之为单因素设计.其优点是:目标明确,简单易行,条件好控制,结果一目了然.缺点是如果有多种因素有待试验的话,这种设想每次解决问题少,研究进度慢,有时因素虽然是一个,但可有几个"水平"(或等级).所谓水平指同一因素在量上的不同程度..
由于现代统计学在实验设计方面有了长足的进步,有可能在一次实验中同时观察多种因素的效应,即为多因素设计.作者应采用特殊的设计方案,如析因设计等.当然,每种因素也可以有不同的水平,此时称之为多因素多水平设计.设计时必须抓因素中的主要矛盾,找水平中具有代表性的几个点是最关键的.多因素往往有多、快、省的优点,但也有方法繁杂、不易控制等缺点.
总之,一次实验中观察的因素和水平数不宜过多.
3.因素的强度任何性质的因素都有一个"量"的大小问题,这就是因素的强度.如药物剂量的大小、放疗射线的强弱、接种菌量的多少、温度的高低等.因素的强度如果有几个等级就是上面所说的"水平"了.
因素的强度应适宜,过强则超出实际可能的范围或伤害受试对象,过弱则观察不出应有的效应.
4.因素及施加方法的标准化因素的性质、强度及施加方法等应通过查阅文献和预备实验找出各自的"最适条件",然后订出有关常规及标准,并应相对固定,在正式实验中尤其不允许轻易改变,这就叫做标准化.标准化的目的在于保证在正式研究过程中,被试因素的各种条件前后始终一致,保证不中途跑题,保证因素与效应的明确因果关系,保证科研结论可靠.科研设计中因素的标准化必须具体而细致.
(四)受试对象
受试对象可以是人、动物或微生物,也可以是取自人或动物体的材料(器官、血液或组织等),还可以是正常的或病理的.
1.受试对象应具备的基本条件①对被试因素敏感;②对被试因素有一定的特异性;③对被试因素的反应较稳定;④病例易于积累,动物则便宜、易得.
2.选择受试对象时需考虑的问题受试对象为动物时,需考虑种属(狗、猫、家兔、豚鼠等)、品系、性别、年龄、体重、健康状况等.如为人时,除一般条件外,尚需考虑社会因素、家庭情况和心理状态等.或为临床研究,则应考虑病种、病情、病期和病理等问题.所以必须认真考虑,精心选择.
3.受试对象的病理强度医学科研中为了不漏掉有效防治因素的苗头,患者或动物病理模型的病情不宜过重,病程不宜太长.否则,病情过重,防治因素的阴性结果不能成立,因为如果用之防治轻症,可能就表现出效果了.所以在科研设计中的初筛实验应贯彻轻症原则,如有效再试用于重症.
4.受试对象的标准化受试对象的标准化确定以及其后的受试对象的选择标准,应根据科研题目的性质而定,设计时应提出确定选择标准的依据或理由.
临床研究中受试对象最根本的问题是诊断必须明确可靠,毫无疑义.病型分期标准或病情轻重、急慢的判断标准也应同时制定好.
在一些基础医学研究中,往往用正常健康的受试对象,如身体的各种常数、生理、生化正常值等的研究.
概括地说,受试对象的标准化就是在设计中常规的受试对象的组成、标准、来源及选择方法等的方案和常规,并在全研究过程中不轻易改动.
5.受试对象的集中性与代表性受试对象的集中性就是说受试对象在各方面的一致程度,越一致则集中性越强,可称之为纯化对象或对象的构成均匀.集中性的优点是因为对象很一致,所以个体差异所得的误差很小.此外,由于病种、病情单一整齐,所以研究结论明确并易于被突出显示出来.反之,病种不集中,治疗的效果可能被掩盖.必须强调的是,有时不能照顾代表性,如已知年龄对结果有影响,则应选用同年龄组的对象.
6.受试对象的例数受试对象的例数究竟需要多少,不能一概而论,它与以下3种因素有关:①指标的性质:计数指标时例数需要多,计量指标时需要较少.②误差的大小(计数指标时与阴阳性的百分率有关,计量指标时为标准差的大小):误差大则需要例数多,误差小则少.③被试因素效应的强弱:亦即实验组数据与对照数据的差值,差值大则需要例数少,差值小则多.
一般来说,计数指标时每组不得少于20~30例(指构成指标而言,如为频率指标例数需要很多才行);计量指标时每组不得少于5~10例.
(五)效应与观察指标
任何效应都是通过具体的指标观察、检测出来的,可以把指标看作是鉴定效应的尺度.所以选定指标是科研设计中至关重要的问题.
1.指标的性质按性质指标可分为两大类.①计数指标:只能以"是"或"否"回答的,并计数"是"、"否"反映各多少例的指标都属于计数指标.频率指标等也属于计数指标.②计量指标:凡受试对象在量上可计测程度不同的指标都属于计量指标,如血压、血糖、血钾值等.
2.指标的数目由于研究题目的不同,所采用指标的数目也就可多可少.效应的表现可能是多方面的,所以观察指标也可有多种.不能说指标越多越好,这是因为任何事物都有主要矛盾,指标也是如此,有的能反映效应最本质的东西,有的则仅反映皮毛.所以过多的指标是不需要的,但指标也不能单打一,这样没有把握.
3.指标的条件
(1)必须与科研题意密切关联:所谓关联就是指选用的指标必须与科研题意有本质.上的联系,并能确切地反映出被试因素的效应,这又称为指标的有效性.这是指标应具有的首要条件,只有这样才能明确而敏感地反映出被试因素的效应.
(2)主观性:客观指标是指能客观记录,不易受主观因素影响的指标,如心电图、血管造影等.有些指标虽然看上去是客观指标,但判断上却受主观性的影响,如血压由检查者的听觉而定等.
(3)精确性:指标的测定应当有一定的精确度.这样科研结果的可信性才有保证.一般可用同一样本重复检测的办法来验证指标的精确性,数据动摇小者精确性好,否则差.精确度常有两层含义:一是指标的正确性,亦即是否能如实地反映客观情况;二是指标的精密性,也即所得数据的精密程度.
(4)灵敏性:指标的灵敏性与指标的有效性之间存在着一定的关系,如果有效性很差,当然就谈不上什么灵敏了.提高指标的灵敏性是检出效应微量变化的关键环节,提高的手段.主要靠检测方法和仪器的改进.
(5)特异性:指标应具有一定的特异性,特异性高的指标易于揭示出事物的本质,并且不易受其它因素的干扰,不特异的指标易受其它影响而使结果不准确.而某些非特异指标在限定的条件下,也能成为相对特异性指标.
4.指标的标准化应事先规定好指标观察的常规,如观察方法、标准、时间、记录法及记录格式等.
(六)实验方法
实验方法有总方法和具体的实验方法之分.被试因素、受试对象和指标的检测以及科研构思等都属于总的科研方法范围之内.具体的实验方法一般主要指的是指标检测的具体程序和手段.这里仅介绍科研设计中实验方法上应注意的一些原则.
1.实验方法的要求①方法应"扣题";②方法应灵敏可靠;③应尽量试用高、精、尖及新的方法;④方法不能"单打一".
2.方法要适应主、客观条件主、客观条件不是固定的,经过主观争取和领导上的支持是可以改变的,但有一定限度.实验方法的设计不应脱离主、客观条件,否则将成为纸上谈兵、空中楼阁,根本无法实现.
3.方法的标准化①指标检测方法:应明确采用哪些具体方法,方法的原理及特点.②仪器:明确使用仪器的型号、规格,了解仪器的性质及精密度,制定标准、使用及维护常规.③试剂:提出各试剂的规格要求,制订试剂浓度、配制方法及保存方法和期限的常规.④实验条件:明确哪些条件必须加以控制,尽可能控制哪些对实验结果可能有较大影响的条件.
(七)设立对照
有比较才能鉴别,只有对照才是比较的基础.同时,只有对照才能估计各种偏因,使真正处理因素所起的作用显示出来.然而过去很多的医学论文,科学性方面存在着不同程度的各种问题,这些问题中的一半以上是"对照"方面的问题,有的根本没有对照,有的对照不合理、不完善或对照各组之间没有可比性,直接影响了论文的质量.
1.对照的意义有的学者认为,如果在研究中不能进行合理的对照,那么最好先放弃该项研究,直到什么时候有条件做科学对照了,再开始研究工作.对照的意义主要
(1)通过对照取得研究指标数据的差异:观察一种药物是否有效、某一疗法是否有用、某个因素是否对某项指标有影响,这都要在各种形式的相互比较、相互对照中求得答案,这就是逻辑学中的"对比"方法.医学研究中,对照的意义尤其重要,如果不通过适当形式的严格对照,就很难说某药或某疗法有治疗效果.
(2)通过对照消除非被试因素对结果的影响:非被试因素是指被试因素以外的其它各种因素.医学研究的受试对象是人或动物以及取自它们的材料,而研究中所涉及的又是生命现象和人类疾病的过程,因而十分深奥、复杂,且有许多未知数.这些特点决定了医学研究易受各种各样因素的干扰,这些干扰因素根本无法一一加以控制,致使医学研究中误差的必然存在和误差的不可避免.这些误差的影响有两种情况:一是使实验数据发生单方向移,因而直接影响均值或百分率等结果的准确性;二是使实验数据发生对称性的双向动摇,只影响数据的分散度而不改变均值或百分比等结果数据的绝对值.
(3)对照的其它作用:①找出综合因素中的主要矛盾;②验证实验方法的可靠性;③修正实验数据;④找出实验的最适条件;⑤分析实验中的问题或差错的原因.
2.对照的原则对照必须遵循一定的原则进行,否则对照失去意义,不但对照无效,反而易造成假象,导致错误的结论.
(1) 组间一致原则:医学研究中多采用群体亦即组与组之间的比较形式,如实验组和对照组.为了使他们之间具有"可比性",必须力求保证两组之间除被试因素外,其它各方面的条件都要一致,统计学称此为组与组之间的均衡设计.保证组间一致原则应着眼于:①观察对象方面:如为病人,组与组之间在一般情况、病情性质和轻重程度的组成上都要一致;如为动物,种系、体重分布上也要一致.②实验条件方面:如病室条件、饮食、治疗程序、处理步骤、使用仪器等,组与组之间应一致.③操作或观察者方面;如由两人观察结果,绝不允许一个人专门操作或观察实验组,另一个人专门观察对照组,而应每个人都观察两组的一半.④时间方面:为了保证组间一致,实验组与对照组的工作应同时平行进行.
组间一致的程度越好,则被试因素的效应越能突出地表现出来,因其它因素的偏差影响被消除了.实验组与对照组的组间一致,是通过两组结果数据相减消掉偏差的办法的重要前提.
(2)消除组间心理影响的差别:这里所说的实际上是如何在心理影响方面保证组间一致.医学研究中心理影响不容忽视,特别在研究对象是人的时候尤为突出.为了消除心理影响,在无处理对照时应给对照组患者以安慰剂;在有处理对照时就无需安慰剂,因为也给予治疗因素了.双盲原则对消除不公正的心理影响(有意或无意的)十分有效.所谓"双盲"是指患者本身和结果判定人员,两者都不知道哪个患者是属于哪组的.动物实验中不存在"双盲"问题,只需结果判定人员一盲即可.
(3)各组例数应相等:从统计学理论来看,实验组与对照组的例数相等是最合理的,因为此时两组间合并误差最小,差值的显着性最高.
(4)前后对照的原则:除了时间不同外,处理前与后的各种条件都应按组间一致原则均衡设计,亦即前后条件一致.只有被观察指标对时间先后变化稳定者,才能用前后对照.
(5) 受试对象的病理程度应适宜:非正常对照时病理程度应较轻,如果患者病情过重或实验动物病理模型太重,则药物或疗法的效果就不易显示出来.
3.对照的方法医学研究除了单纯性调查研究以外,一般都需要有对照.对照按研究目的和性质不同而有多种形式,其常用者主要有以下几种.
(1) 无处理对照:对照者或对照组不进行特殊处理,如根本不给任何处理,或只给生理盐水或安慰剂等.分为以下3种.①正常对照:以正常人或正常动物的各种数据或反应作为对照.如各种生理、生化数值、化验数值、病理改变等,多用此种方法进行对照.②非正常对照:以病人或病理模型动物作为对照.如为动物时,只给以盐水对照即可.这是实验研究中,最常用、最有效的对照.③处理前后对照:将处理后的数据与处理前(无处理)的数据相对照.应明确指出的是基础医学研究(如生理、生化、药理等)中常用前后对照,因为这些实验过程一般在短时间内即可完成,容易做到前后条件一致;而临床上能用此种对照的情况不多,应尽量少用.
(2) 有处理对照:对对照者或对照组给以一定处理,不过这种处理在性质上、程度上、构成性质上与实验者或实验组不同而已.可分以下5种:①已知因素对照:对某一新药或新疗法进行疗效观察时,可用临床,上有效的已知药物或疗法作为对照,故有相互对照之称.②同一处理但强度不同或方法不同的对照:如同一药物口服时的疗效与注射的效果相对照,即属于此种对照方法.③复合处理对照:如欲观察一种新药对感染性疾病的疗效,但对这一新药的疗效又没有十分把握时,为了病人不出问题,可采用复合处理对照法.用两组患者,甲组用新药加青霉素复合治疗,乙组单用青霉素治疗.④观察"交互作用"时的对照:如欲观察两种被试因素之间是否有"交互作用"则对照方法需用3组,即甲因素组、乙因素组、甲十乙组.甲十乙组如为甲、乙两组效应之单纯代数和,则无"交互作用",如超过或不及则有协同或拮抗作用.⑤替除处理对照:已证明某一中药方剂有效,为了找出其中哪一味药起主要作用,可将原方剂与去掉或替换了其中某味或某几味药的方剂相对照.如用此法反复对照会找出发挥疗效的主要药物.
(3) 同时自身对照:前面所述之各种对照,除了前后对照可以在自身进行外,其它对照都要在不同的个体或群体之间进行.同时自身对照是一种难得的常见对照方法,因其在同一个体上进行,误差可较小.
(4)实验方法上常用的对照:这些对照有的要在正式实验前进行,即为预备实验;有的则在实验后又要反过来探讨某问题,称为追加实验.现就其主要的对照介绍如下.①标准对照:为了证明实验方法已过关,应用标准阳性因素作对照以排除"假阴性"的可能;还应用阴性因素对照以排除"假阳性"的可能.②空白对照:在生物化学性实验中,根据实验性质需进行许多空自对照,如试剂空白、血样空白、底物空白等.③最适条件的摸索:可通过不同温度、pH值、试剂浓度、反应时间等一系列对照以找出最适实验条件.④效应特异性对照:也称实验对照,它与替除处理对照有类似处.⑤检查误差:如固定实验条件同时实验多例动物检查个体差异大小;一个动物在不同时间重复实验可检查个体本身的变动情况;同一样品分为多份同时检测以检查操作误差;不同人进行同一实验以检查操作者误差.⑥不同方法对照:同一性质的问题,最好用两种指标、两种方法去实验,以互相对照验证.⑦潜在对照:尽管对照是十分必要的,但在特殊或极端情况下,也可以没有对照.例如急性粒细胞性白血病,如能治好一两例,不用什么对照,也是很了不起的效果.这时不是没有对照,因为该病以往100%的高死亡率,本身就是一个严格的"潜在"对照.
4.对照中常出现的问题①组间不一致、不完善或不合理的对照;②对照组例数太少;③不具备前后对照前提的前后对照;④对照不足和对照不对题;⑤对照重叠或多余.
5.分组法分组是科研设计的重要环节.分组合理与否,直接影响结果的可靠性.分组处理是为了进行比较,为了做出合乎逻辑的判断,也是为了从比较中验证研究的目的.分组一定要科学,具体地说就是要随机化."随机化"就是使各个观察单位都有同等机会被分配到各组中去,而不夹杂任何主观因素.
(1) 分组原则:一是随机化(randomization), 二是保证组间一致.分组时的随机化是指每个受试对象分到各组去的机会都是相等的,换句话说,每个对象分到何组去只能听凭机会的安排.大样本时随机化分组是适宜的,而小样本时随机化不能保证组间一致.所以小样本时要用人为加随机的方法来保证组间一致性,其实质是更好地体现随机化原则,它与"主观选择"有本质上的区别.
(2) 小样本分组法:小样本时人为加随机的分组法主要有:①配对法:是把各方面条件相似的或在主要影响因素方面相似的对象配成对子或配成仨,而后再按随机化原则把各个"对"中的两对象一入实验组,一入对照组,如为"仨",则将每三个对象按随机化原则分到三个组中去.②分层(strati fy)法:就是非被试因素中的几个主要影响因素(即层次,如性别、病情等)先将对象分为若干群,然后再按随机化原则把每群的对象分到各组中去.分层越细则组间一致越能保证,但过细是不可能的,一般以二或三个层次也就够了.
(3) 随机化分组法:常用的随机化分组方法主要有以下3种:
一是完全随机设计:如果要分为二组,可将观察对象编上号再在随机数字表中任选一个数字,从此数开始向任意方向顺序抄写与被观察数目相同的随机数字,并与观察对象的号码相对应,然后将随机数字单数与双数各编成一组.
二是配偶设计:把研究对象条件相同者配成对子,并标出甲、乙,再按上法在随机数字表中抄录与对子数相同的随机数字.如随机数字为单数,将对子中的甲动物(或病人)编入实验组;如随机数字为双数,将对子中的乙动物(或病人)编入实验组.对子中的另一个便可直接分配到对照组.
三是随机区组设计(random block design):这是配偶设计的扩大.如实验中有三个对比组,用15只动物进行观察,则将条件近似的每3只动物作为一个区组,共分为五个区组(1~3为一区组, 4~6为二区组,依次类推).然后在随机数字表中顺序抄录10个随机数字.
(八)研究步骤与顺序
1.一般原则研究步骤与顺序合乎逻辑,由浅入深,由表及里.可概括为七先七后:先形象后本质,先事实后机制,先结果后原则,先大致后细节,先粗制品后纯品,先极量后适量,先轻病后重病.当然说来很简单,而实际往往在这些问题上发生违反逻辑的错误.
"对事物的研究应先于对引起事物原因的研究",这也就是说要先搞清结果而后再探讨原因.研究工作不能-蹴而就,其中要有许多层次及步骤,切记要在前一步确定无疑之后才能进行下一步.
另一个重要原则就是不打无准备之仗,急促上阵草率出兵的研究,很难取得研究成果.
2.一般步骤科研的一般步骤或程序是:查阅文献及立题→初步设计→预备性实验→修改并确定设计→正式实验→数据处理→补充设计及实验→结果统计分析→撰写论文及成果.当然它不是千篇一律的,可因科研性质的不同,取其繁简程度,适当增删.
3.实验步骤与科研程序有关的实验步骤主要有以下两种.
(1)预备实验:又有预初实验、导向实验等之称.顾名思义,预备实验是在正式实验之前,先用一些初步的、简单的然而带有关键性的实验.它的目的是验证科研构思和假说有无可能、是否成立,看看研究方向对不对头,值不值得进一步深搞或继续搞下去.可先取得某些资料和数据,供制定或修订科研设计时的参考,熟悉方法,摸索条件,为以后顺利地进行正式实验做准备.总之,这类实验可起到辨明方向、探测虚实和打基础的作用.
(2)筛选试验(screening test):实际上也属于预备实验的性质,主要是从多量或大范围事物中找出需要的少数或较窄的目标,如药物筛选、剂量筛选和条件筛选等.
4.具体进度科研设计中应订出步骤的具体进度,起码要订好近期的具体进度,既起到时间表的作用,又有一定的督促效果,以免计划落空.
(九)记录和资料积累方法
记录(或病历)是研究工作中客观事实的唯一反映形式,是判断结果的可靠依据.记录散失或记录不完整、不可靠,则结果的判定几乎是不可能的.
原始记录的可靠性是首要原则,必须实事求是,客观地、如实地记录.应养成记录一次完整,不涂改,不重抄的良好习惯.对关键项目及重要数据应有核对、核算制度.
记录应完整、精确、详尽不漏项,但不要烦琐,不要以散文笔法记录.
为了记录正确、方便及易于整理,记录应尽量表格化,实验中仅把时间、条件、结果及有关事项填上就行了.
各种记录格式或表格应尽可能事先设计好.设计中还应规定记录方式、记录项目和注意事项.记录涉及多人时,应设计好统一的记录标准.若需追踪观察时,记录设计中应有可供追溯之项目.有时,设计中还应说明资料积累和整理的方法.
三、临床科研设计的特点
近代医学已发展成为一门实验科学,它是人们主动地、有目的地在控制条件下用实验手段探求生命现象和疾病防治规律的科学,这与过去几千年来古典的经验医学是有本质差别的.正因为近代医学是实验医学,所以它和其它科学一样,在短短的100年内取得了人类历史上空前未有的进步.
科学设计的各种原则对一切医学科研都有指导意义,绝不是仅适用于基础实验室研究而不适于临床科研.但临床研究不应完全按实验室研究或动物实验的要求进行,因为临床科研毕竟有其自已的特点.
(一)临床的对照
临床医疗工作者一般不愿意做不给予治疗的对照(无处理对照),但不应再以任何理由反对有处理对照,如已知因素对照及复合处理对照等,因为它们都是给以有效治疗的.
对不严重的疾病、病情长期稳定或危害性不大的疾病,治与不治也无大的妨碍,这种情况可以设无处理对照组.如普通感冒、慢性关节炎、慢性气管炎等.
有些疾病如急性白血病、肺癌、急性脑膜炎或严重的破伤风等,可以不设对照组,因为极高的病死率本身就是一个严格的潜在对照.
临床科研设计一般不宜于采用前后对照,因为条件难于控制,并且观察时间较长.
对照组患者(治疗组也一样)如病情恶化或发生了严重的并发症,此时即不能拘泥于设计好的常规,而不给以积极的治疗和抢救.但应将其从例数中抽出,不列入正式结果内.
(二)组间一致原则较难保证
对于受试对象的收集,临床与基础研究有较大的不同.临床病例的收集较少取决于研究者;而动物实验时对象的收集则完全取决于研究者.临床上大多是"观察中随之而来的分组",,而动物实验一般是"计划好的有组织的分组".所以临床研究中"组间一致"或"齐同对比"原则较难保证.但起码应做到病情上、分型上、病程上、主要影响因素上的组间一致.
(三)心理和社会因素影响较大
临床研究的对象都是患者,是生活在社会环境中的人,所以心理因素、社会因素和其它因素都可能对研究结果有较大的影响.心理影响不单来源于患者,而且来源于研究人员.临床科研设计中必须设法消除上述诸方面的影响,最有效的就是双盲法(dou ble blind).如为无处理对照组,对照组悲者应给以安慰剂.临床科研易受心理影响还有一个重要的原因,就是主观性指标较多.所以设计中应考虑尽可能多地采用客观指标,对主观指标也应设法增强其客观性.
(四)处理因素的标准化不易保证
临床研究中处理因素的标准化难于自始至终一贯执行.其原因主要有:①观察时间一般较长,前后条件较难一致;②观察期间病情可能有变化,如变重或有合并症,而需添加应急治疗;③患者可能未服应服的药物,而改服或加服其它药物.
临床科研设计中应避免或减少此种情况的发生,也应想好发生时如何察觉以及如何处理的办法.
(五)条件不易控制
因为病人的衣、食、住、行等方面都各有特点,复杂多样,加之人体的个体差异,很难一一加以控制,但设计时应设法对主要条件加以控制.例如糖尿病研究中若不严格控制饮食,那就谈不上什么研究了.
(六)例数需要较多
由于临床研究有上述一系列特点,所以误差很大,因此需要的例数较多.
(七)宜采用序贯设计
临床科研采用序贯设计较合理,因为临床病例多是逐渐收治的,而序贯设计的中心思想就是逐渐增加例数.其次,临床研究需要的病例较多,但究竟要多少例才合适,序贯设计能使病例数恰到好处,不多也不少.
总之,临床研究涉及病人的健康和生命问题,所以应当更慎重从事.为了更把握起见,新的治疗措施或新药用于临床前,应有一系列的动物实验或实验室研究资料作为依据,这样才能对该措施的各个方面做到心中有数.
