SDF-1与PTH在组织再生中的作用(2)

　　2. 2 PTH具有对DPP-Ⅳ的抑制效应
　　
　　CD26是一种高度糖基化的Ⅱ型跨膜蛋白，其膜外催化域DPP-Ⅳ具有外肽酶活性。DPP-Ⅳ能从多肽中倒数第二位脯氨酸和丙氨酸残基处裂解N-末端的二肽。DPP-Ⅳ是一种促炎细胞因子，和IGF-Ⅱ /M6P受体的交互作用与炎症的发生有关，对590个没有动脉粥样硬化的成人进行前瞻性研究，结果显示DPP-Ⅳ活性高的动脉粥样硬化发生率增加，说明DPP-Ⅳ在动脉粥样硬化的发生过程中具有促炎作用[18].SDF-1是用于组织再生的最主要的趋化因子，有研究证实SDF-1能被DPP-Ⅳ快速分解，从而失去活性[19].肺移植的小鼠注射DPP-IV抑制剂后血循环、脾脏和肺脏中的SDF-1浓度升高，能够有效募集前体细胞，有助于缺血再灌注肺损伤的恢复[20].心肌梗塞后G-CSF和DPP-Ⅳ抑制剂联合应用后可以增加新血管形成和减少细胞凋亡，从而提高心脏功能[6,21-22].因此，为了提高SDF-1的作用时效，促进组织再生效果，寻找能够抑制SDF-1降解的制剂是非常必要的。近年来已有研究发现PTH是DPP-Ⅳ的抑制剂，能够起到抑制SDF-1的降解的作用。
　　
　　缺血（ 损伤） 能够激发PTH介导的对DPP-Ⅳ的抑制效应，从而上调SDF-1水平，促进大量CXCR4+细胞从骨髓经过血流迁移至缺血（ 损伤） 组织内。研究表明在缺血心脏区，应用PTH后CXCR4的配体SDF-1的蛋白水平显着增加； 并且显着促进了CXCR4 +骨髓基质细胞进入梗死的心脏区； 而应用CXCR4的拮抗剂AMD3100后减少了CXCR4 +骨髓基质细胞的数目，并且削弱了PTH对心脏功能的保护效应[15].因此，PTH通过对DPP-Ⅳ的抑制可以达到以下作用：①通过DPP-Ⅳ活性的下降，减少了对SDF-1的降解，稳定血液中和创伤局部的SDF-1水平；②上调创区SDF-1受体CXCR4的数量；③通过增加的SDF-1 /CXCR4轴募集具有再生效应的前体细胞到达创伤局部，进而促进组织的修复再生。
　　
　　PTH可以通过成骨细胞改变SDF-1的水平。应用PTH刺激后，体外实验证明人成骨细胞在早期的培养过程中能够表达SDF-1的mRNA和分泌生物活性蛋白，体内试验也证明了在年幼动物中SDF-1的表达增加。由于SDF-1水平的上调，通过SDF-1 / CXCR4轴能够促进干细胞归巢、增殖和分化[23].
　　
　　总之，心肌梗死后全身应用PTH能够动员干细胞从骨髓进入血循环，且能够通过抑制DPP-Ⅳ来增加损伤区域有活性的SDF-1的浓度，SDF-1可以趋化血循环中自身表达CXCR4的干细胞至创区，二者通过对干细胞的推和拉的双向效应改善心脏的功能[15].
　　
　　5 结论和前景
　　
　　综上所述，全身应用PTH一方面能够动员干细胞从骨髓进入血循环，另一方面能够通过抑制DPP-Ⅳ来增加创区有活性的SDF-1的浓度梯度，同时在创区局部应用SDF-1,以趋化更多的血循环中的干细胞归巢至创区局部，促进组织再生。基于双向干细胞效应上的联合策略，充分发挥PTH对干细胞推的效应（ 由骨髓推至血循环） 及SDF-1对干细胞拉的效应（ 由血循环拉至创区局部） 的协同作用，发挥自身干细胞的潜能，达到最大程度的促进组织再生的效果。
　　
　　该方法中所采用的的趋化因子SDF-1是目前组织工程中最具有临床应用潜能的趋化剂，PTH更是临床已经使用的药物。所以，该治疗方法更有望转化为临床应用，开启组织再生的新篇章。
　　
　　但也存在一些问题需要解决：①目前PTH通过调控SDF-1 /CXCR4轴促进组织再生的研究更多的是集中心脏损伤方面，应用于其他组织损伤的研究甚少，是否适应于所有的组织损伤需要进一步探索；②PTH和SDF-1两者联合应用对干细胞动员募集及组织再生的总效应及其作用机制，以及趋化募集干细胞的“推和拉”策略的有效性及可靠性也需要通过具体的体内和体外实验加以证实；③有研究发现在甲状旁腺腺瘤导致原发性甲状旁腺机能亢进的患者中，自身升高的PTH促进BMCs动员至外周血，BMCs增加肿瘤的新血管形成和促进了肿瘤的生长[24].肿瘤细胞和MSCs联合注射免疫缺陷鼠证明MSCs能促进肿瘤形成[25],MSCs能迁移到原发肿瘤促进肿瘤的生长[26],这提示了原位组织工程技术临床运用时要把握好适应证。
　　
　　[参 考 文 献]
　　
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