原位组织工程技术是运用组织工程学基本原理通过一些方法诱导缺损组织局部细胞（ 包括前体细胞及成体干细胞） 和血液循环中的功能细胞发生迁移、归巢、增殖与分化，形成新的组织以修复缺损。基于趋化因子的作用原理，增加缺损组织内趋化因子的浓度和动员骨髓干细胞进入血液，为组织创伤修复提供干细胞来源将是提高原位组织工程技术疗效的重要策略。增加趋化因子的浓度可通过外源性趋化因子的加入和趋化因子灭活酶的抑制来实现，而动员骨髓干细胞进入血液亦有药品及细胞因子可供选择。
因此，提出基质细胞衍生因子（stromal cell de-rived factor-1,SDF-1） 和甲状旁腺激素 （parathyroidhormone,PTH） 联合应用介导的对干细胞的推和拉双向效应可以促进组织再生的策略，即通过全身间歇性应用PTH动员骨髓基质细胞进入血液，并抑制蛋白二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV） 对SDF-1的降解，同时局部应用SDF-1的缓释剂以趋化募集干细胞归巢至创区。
1 SDF-1在组织再生中的作用
1. 1 SDF-1具有趋化募集干细胞的作用
SDF-1 / CXCL12属于趋化因子家族CXC亚族，通过激活其G蛋白偶联的受体CXCR4发挥其重要作用[1].在细胞功能水平，SDF-1和CXCR4的结合会导致细胞骨架的重排和整合素的激活，最终介导功能性的CXCR4细胞沿SDF-1的浓度梯度迁移。骨髓造血细胞、造血干细胞、间充质干细胞和内皮祖细胞表达CXCR4.在受损的小鼠大脑、心脏、肌肉、肝、肾、皮肤及骨愈合过程中，受损部位SDF-1的升高可作为潜在的趋化剂，募集血循环或局部表达CXCR4的干细胞和前体细胞，并促进其产生特异性的组织分化来修复创伤。
在创伤组织局部释放的SDF-1能够募集循环中的间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs） 和前体细胞到达心脏[2]和肌肉[3]的缺血损伤部位。SDF-1对MSCs的促迁移效应不仅仅是其本身对细胞的诱导效应，还对其他促趋化和迁移的细胞因子具有促进和协同作用[4].
SDF-1 / CXCR4轴在组织的修复和再生中发挥重要作用。研究表明在小鼠成骨不全征模型中，SDF-1 / CXCR4轴能促进MSCs迁移至骨和骨髓，改善骨骼力学性能[5].在小鼠心肌梗死模型中，使用低浓度的AMD3100作为CXCR4的拮抗剂，可以使CD34+ / CD45 +,CD34 + / CD45 + / CXCR4 +,lin-/ Sca-1+ / c-kit+干细胞的数目减少，心肌梗死后的重建受损（ 心肌梗死的面积增大，左心室心肌明显变薄） ,心脏的收缩和舒张功能下降，新血管形成减少，心肌灌注减低[6].
1. 2 SDF-1能够显着减轻急性炎症反应
炎症和低氧对调节SDF-1 /CXCR4轴起重要作用。小鼠牙周缺损区低氧的条件下，缺损区周围SDF-1的表达增加[7].SDF-1不仅能募集循环或局部表达CXCR4的MSCs参与特异性的组织器官修复和再生，而且能够显着减轻急性炎症反应[8].
2 PTH在组织再生中的作用
PTH是由84个氨基酸组成的多肽，是一种可以调节钙和磷酸盐的体内平衡的激素，是唯一经美国FDA批准的用于治疗骨质疏松的骨合成代谢药物。Per-1基因是生理节奏调节基因的主要成员，Per-1基因在骨中表达，也在成骨细胞系中表达，PTH信号可以激活Per-1基因的表达和形成正反馈发挥骨合成代谢作用[9].间歇性应用PTH对骨合成代谢具有促进作用。体外实验证明间歇性应用PTH增加了钙离子的荧光强度和MSC的增殖[10].体内实验证明间歇性应用PTH时，骨的体积、密度和强度均增加[11].也有研究证明间歇性应用PTH初期能刺激软骨细胞的增殖、分化和MSCs的成软骨分化，促进软骨再生[12].Bmi1基因缺陷的小鼠注射PTH治疗，能通过改善造血微环境和活化Notch通路部分救助造血的缺陷[13].
2. 1 PTH具有干细胞动员效应
缺血性中风的小鼠间歇性应用PTH能够动员骨髓内皮干细胞（endothelial stem cells,ESCs） 内皮祖细胞（endothelial progenitor cells,EPCs） 进入外周血，促进血管生成，成神经细胞迁移，缺血后的大脑神经形成，改善局部的血供[14].在小鼠的心肌梗死模型中，应用PTH能够有效动员骨髓基质干细胞进入血液并且促进干细胞迁移至缺血心脏，进而改善心脏功能[15].
PTH介导的干细胞动员基于骨髓中的成骨细胞活化，这种活化导致造血干细胞的生存和自我更新能力增强，以及细胞因子的分泌包括粒细胞集落刺激 因 子 （granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）。在G-CSF基因敲除的小鼠心肌梗死模型中，对骨髓细胞（bone marrow-derived cells,BMCs） 的动员作用完全被阻断，说明PTH介导的干细胞动员依赖于G-CSF的释放； 在野生型和G-CSF基因敲除的小鼠心肌梗死模型中，迁移至缺血心脏的BMCs均增加，说明BMCs募集至缺血心脏不依赖于G-CSF的释放[16],这是由于G-CSF介导的蛋白酶活化可以导致CXCR4的裂解，进而影响SDF-1作用的发挥，降低其对BMCs的募集能力[17].
应用PTH后的的保护效应主要由于增加了动员归巢至缺血脏器的骨髓基质干细胞。PTH介导的干细胞动员依赖于G-CSF的释放。PTH通过调控SDF-1 /CXCR4轴促进干细胞归巢、增殖和分化。
