0 引言
甘草酸对生物、化学、物理等因素引起的肝细胞损伤具有显着的保护效应。其可以促进细胞对氧化应激的防御能力，并通过调控炎症相关分子，减弱炎症反应、拮抗病毒感染，降低机体损伤[1].异甘草酸镁是甘草酸经过碱催化、异构化后成盐精制而成，已经广泛用于临床，是常见的护肝降酶药物，多项临床研究已经证实了该药在护肝应用中的有效性和安全性[2-3] .最近研究发现，作为具有显着抗炎、抗氧化效应、抗病原体活性的药物，异甘草酸镁的应用前景可能更广泛。一系列研究已经在动物模型和临床病例中证实，甘草酸对多种肝外疾病具有潜在的治疗效应。本文对相关研究进行综述，以推动甘草酸及相关制剂在更多疾病中的研究和临床应用。
1 甘草酸对缺血 - 再灌注所致器官损伤的保护作用
器官缺血性疾病如心肌梗死、脑梗死、肾前性肾衰等是严重危害人类生命的一类疾病。在缺血性疾病的诊疗过程中，对器官造成损伤主要是由器官恢复血液供应后，过量的氧化自由基攻击细胞造成的。如何有效保护缺血 - 再灌注过程中的细胞和组织，是临床治疗中的难题。缺血 - 再灌注是导致急性肾损伤、慢性肾衰和肾移植失败的常见原因。利用缺血再灌注肾损伤动物模型，Ye等[1]证实，甘草酸可以抑制一系列炎性因子，如肿瘤坏死因子 α（ Tumor necrosis factor-α，TNF-α） 、干扰素 γ（ Interferon γ，IFN-γ） 、白介素 1β（ Inter-leukin-1β，IL-1β） 和白介素 6 （ Interleukin-6,IL-6 ）的表达，降低肾组织中凋亡细胞的数目，显着降低动物模型血清中的肌酐和尿素氮的水平。
无论是使用内科用药、介入手术、搭桥手术治疗急性冠状动脉梗阻性疾病，心肌缺血再灌注损伤都是重大的临床问题。高迁移率族蛋白 1（ Highmobility group box-B1,HMGB1） 是一种损伤应激蛋白，甘草酸可以抑制该蛋白的细胞因子活性[4].
利用小鼠动物模型，Zhai 等[4] 证实甘草酸可以通过抑制 HMGB1,阻止磷酸化 c-Jun 氨基末端激酶/bcl-2 相关 X 蛋白（ p-c-Jun N-terminal kinase / BCL2-associated X protein,pJNK / Bax） 信号通路，从而抑制心肌细胞的凋亡，表现为缺血 - 再灌注后，小鼠心肌梗死的面积较对照组显着减少。而在大鼠大脑缺血 - 再灌注损伤模型中，甘草酸可以通过抑制 HMGB1,调控 pJNK、p38 信号通路，减少 TNF-α，诱导型一氧化氮合酶（ Inducible nitricoxide syn-thase,iNOS） 、IL-1β 和 IL-6 等炎性因子的释放，缓解大脑损伤[5].
2 甘草酸对神经系统损伤的保护作用
甘草酸除了能够减缓缺血 - 再灌注损伤导致的脑损伤，对其他多种原因造成神经系统损伤的动物模型均有良好的治疗效应。
如 LPS 诱导小鼠神经系统损伤后，使用甘草酸治疗，结果脑组织中炎性因子表达显着下降； 利用水迷宫实验证实，甘草酸可以改善小鼠的记忆损伤[6].提示甘草酸可能用于治疗神经系统炎症病变导致的认知障碍，如阿尔茨海默病等。
在小鼠的癫疒间模型中，甘草酸可以通过抑制HMGB1 在海马中的产生和释放，抑制一系列炎症因子的表达，从而起到保护神经系统的作用[7].而在小鼠脑外伤的模型中，甘 草 酸 可 以 减 少HMGB1 与晚期糖基化终产物受体 （ Receptor foradvanced glycation end product,RAGE） 的结合，降低 TNF-α、IFN-γ、IL-1β 的释放，降低神经系统损伤[8].在小鼠缺血性脑卒中模型、海马损伤等模型中也得出类似的结论[9-11].
甘草酸除了可以保护中枢神经系统，对外周神经系统也有保护作用，如： 甘草酸还可以通过下调 p75NTR 的表达，促进小鼠坐骨神经损伤模型中神经组织的修复[12].
3 甘草酸对炎症相关疾病的治疗作用
烧伤患者创面的假单胞菌感染是烧伤患者常见的细菌感染，表皮角质细胞分泌的 β 防御素（ β-defensins,HBDs） 在此过程中具有重要的天然免疫作用。研究发现，甘草酸可以抑制动物模型中表皮角质细胞分泌的 HBDs 拮抗分子，如 IL-10 和CC 族趋化性细胞因子配体 2[Chemokine （ C-Cmotif） ligand 2,CCL2],促进 HBDs 的分泌，减轻病情的严重程度[13-14].
另外，甘草酸可以抑制黏蛋白粘液素 5AC（ Mucin 5AC,MUC5AC） 的转录活性，造成其表达下降，同时抑制呼吸道腺体分泌粘液增多和杯状细胞过度增殖[15-16]; 通过抑制肺上皮细胞线粒体的功能紊乱，减少 Caspase 通路的激活、活性氧（ Reactive oxygen species,ROS） 的形成和还原型谷胱甘肽的消耗，对肺上皮细胞起到保护作用[17].
以上研究结果提示，甘草酸可以缓解由病毒或细菌诱发的呼吸道炎症。也有研究直接证实了甘草酸可以抑制病原体，如： 甘草酸可以抑制流感病毒进入细胞，并抑制 H5N1 流感病毒诱导的单核 - 巨噬细胞释放炎性因子，如 CXC 族趋化因子配体 10[Chemokine（ C-X-C motif） ligand 10,CXCL10]、CCL5 和 IL-6,并阻遏 H5N1 诱导的上皮细胞凋亡[18-19].Ni 等[20]在动物模型中证实，甘草酸可以通过抑制环氧酶（ Cyclooxygenase 2,COX-2） 和iNOS 的表达，缓解细菌细胞壁成分 - 脂多糖（ Li-popolysaccharides,LPS） 诱导的急性肺损伤。甘草酸还能够抑制柯萨奇病毒 B3 对心肌组织的感染，缓解该病毒诱导的患有心肌炎小鼠的病情[21].在猪败血症模型中，甘草酸可以调控系统炎症反应，降低一系列炎性因子的表达，可以有效保护重要器官[22].
除了病原体导致的炎症，甘草酸还可以缓解其他类型炎症，如胰腺炎。腺泡细胞被大量白细胞浸润后出现损伤反应是急性胰腺炎的重要病理过程。有报道，甘草酸治疗可以显着降低小鼠急性胰腺炎模型血清中的单核细胞趋化蛋白 1（ Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1 ） 、CX-CL2、IL-6、TNF-α 和髓过氧化物酶 （ Myeloperoxi-dase,MPO） 的表达水平； 胰腺组织中的单核细胞浸润减轻，血清中淀粉酶和脂肪酶含量下降，提示甘草酸可能用于治疗急性胰腺炎，缓解该疾病的病情[23-24].
