摘 要： 药害事件泛指药物治疗导致的风险或事件，用药差错、药物不良反应和药物不良事件均属于药害事件的范畴。我国近年来发生的重大药害事件，多数与药品质量问题有关，造成了严重的后果，甚至为此付出巨大的生命代价。本文通过回顾近年来我国重大药害事件，着重分析在药品生产及监管等环节的漏洞和疏忽，期待以此为戒，避免类似的药害事件发生，为公众健康保驾护航。
关键词： 药害事件; 回顾性分析; 药品质量; 药品生产; 药品监管;
Abstract： Medication misadventure generally refer to the risks or events caused by drug treatment, and medication errors, adverse drug reactions and adverse drug events. Most of the major medication misadventure in China in recent years are related to drug quality problems, which have caused serious consequences and even paid a huge cost of life for them. By reviewing the major medication misadventure in China in recent years, this paper focuses on the analysis of loopholes and omissions in drug production and supervision and other links, and looks forward to considering this as a warning to avoid the occurrence of similar medication misadventure and escort public health.
Keyword： medication misadventure; retrospective analysis; drug quality; drug manufacture; pharmaceutical supervision;
进入21世纪，医药技术飞速发展，各类新药层出不穷，助力人类攻克疾病、维护健康，但同时药品是把双刃剑，屡屡发生的药害事件给患者带来巨大的痛苦，甚至危及生命。药害事件已经成为整个医药行业不可忽视的重大问题。
根据美国卫生系统药师学会（American Society of Health-System Pharmacists, ASHP）的建议，药害事件指药物治疗导致的风险或事件，包括用药差错、药物不良反应和药物不良事件[1,2]。虽然药害事件的概念涵盖十分广泛，但其中广为人知的药害事件多数是由于药品质量问题导致的，且常常后果严重。本文对于近年来我国由于药品质量问题引起的重大药害事件进行总结和探讨，提高风险防范，以期减少类似事件的发生。
1 、近年来我国发生的重大药害事件
1.1、 原料药质量问题事件
2015年5月，国家食药监局对桂林兴达药业有限公司的飞行检查发现其在生产银杏叶提取物的过程中，擅自将稀乙醇改为3%盐酸提取，违规从不具备资质的企业购入银杏叶提取物且为3%盐酸提取，并将非法银杏叶提取物销售至24家药品生产企业[3]。国家食药监局对相关企业责令停止生产和销售，主动召回相关产品，并在全国范围内开展了针对银杏叶药品的专项治理。在药品检验通告中，90家银杏叶提取物、银杏叶片和银杏叶胶囊生产企业中，45%的批次不合格，55家企业出现不合格产品，存在伪造检验记录、调换样品等违法行为；在多次检查过程中，27家企业涉及非法添加槐米提取物、槐角提取物等物质或使用非法添加的银杏叶提取物用于药品生产[4]。
2018年7月，国家食药监局接到举报，对长春长生生物科技有限责任公司进行飞行检查，发现其编造生产记录和产品检验记录，并随意变更工艺参数和设备，随后发布了对该企业违法违规生产冻干人用狂犬病疫苗的通知[5]，并责令停产、立案调查。在调查中发现，长春长生公司从2014年4月起，在生产狂犬病疫苗过程中存在向部分批次混入过期原液、不如实填写日期和批号等严重违规行为[6]，且该企业以各种违法造假手段规避监督检查。最终，药品监管部门对该企业做出了91亿元的顶格处罚、吊销《药品生产许可证》并对涉案的多名直接责任人追究刑事责任。然而，就在2017年11月，长春长生曾有25万余支效价不达标的百白破疫苗流入市场而引起轩然大波。
1.2、 药用辅料质量问题事件
2006年4月30日，广州中山三院传染病科多名患者出现了急性肾衰竭，且都在几天前使用过齐齐哈尔第二制药有限公司（以下简称“齐二药”）生产的亮菌甲素注射液。经上报广东省药品不良反应检测中心后发现，其中含有大量的工业用二甘醇代替药用辅料丙二醇。5月9日，国家食药监局发特急通知，要求全国范围内停止销售和使用齐二药生产的亮菌甲素注射液[7]。调查发现二甘醇为齐二药采购员违规购入，检验室主任篡改检验样品结果致使二甘醇假冒丙二醇投入药品生产，最终导致了多人肾损害和13人死亡。19世纪30年代，美国曾出现二甘醇假冒药用辅料导致大批患者死亡的事件[8] ，几十年后又在我国重现，对我国药用辅料的检测、管理产生了重要的警示作用。
2012年4月，媒体曝光一些河北企业将皮革废料处理后制成工业明胶，转卖给浙江新昌企业制成药用胶囊，皮革加工过程中使用含铬制剂，重金属铬含量超标的“毒胶囊”进入药厂并流入市场，媒体报道涉及9家药品生产企业。随后，国家食药监局多次发出相关通知封存、召回、销毁铬超标胶囊剂药品，派出工作组在16省指挥下架、封存、召回和销毁工作[9]。这一事件造成了民众极大的不满情绪，引发了公众对于药企、甚至是医药行业的信任危机，药品监管部门、质检部门也对于工业明胶非法用于药品和食品加工进行了严厉打击。
1.3 、违法添加药品成分的相关事件
2001年8月，湖南株洲多人因服用了被媒体夸大宣传的“梅花K”黄柏胶囊，发生中毒住院。调查发现，“梅花K”黄柏胶囊中掺加了法定标准外的四环素，且经鉴定该四环素均为过期药品，其中含有四环素降解产物“差向脱水四环素”，含量远超过国家标准，可能导致肾小管性酸中毒。“梅花K”事件涉及我国17个省市，仅湖南株洲就有167人中毒。最终，生产厂家广西半宙制药集团第三制药厂的多名相关责人因生产、销售假药罪判刑并处罚金[10]，销售代理因违反《药品包装、标签和说明书管理规定》被判刑。“梅花K”事件无疑为当时的药品监管工作敲响了警钟，暴露了在药品说明书审核、药品检验标准、药品抽检模式等多方面存在的疏漏。
类似的违法添加药品成份的事件屡见不鲜。2009年，广西平南制药厂生产的糖脂宁胶囊，因违法添加格列本脲，导致2名患者死亡。北京嘉华裕泰生物科技有限公司生产的“瓜瓜胶植物复合胶囊”（又名“三消稳糖”）被曝光非药品也非保健品，违法添加苯乙双胍和格列齐特，并导致2名患者死亡。同年，辽宁大连金港安迪生物制品有限公司生产的部分人用狂犬病疫苗违法添加“核酸物质”，即聚肌胞注射液，涉及36万人份。
1.4 、生产操作及药品贮存问题事件
2006年7月，青海西宁患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的欣弗注射液（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）后出现了胸闷、心悸、寒战、肾区疼痛、恶心呕吐、过敏性休克等症状，青海省食药监局停止了该药该批次在全省范围内的销售和使用，随后国家食药监局也发布了对欣弗注射液进行控制的紧急通知[11]。调查发现，生产过程中，厂家未按标准的灭菌参数进行灭菌，降低了灭菌温度，缩短了灭菌时间，同时增加了灭菌柜装载量，导致无菌检查和热原检查均不符合国家规定，最终波及全国范围内93例患者，导致11例患者死亡。
2007年7月，同一医院内先后有11例白血病患儿因鞘内注射上海华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤后出现下肢瘫痪、下肢肌肉进行性萎缩等表现。经上海食药监局调查发现，上海华联制药厂在生产过程中，将同一生产线的硫酸长春新碱尾液违规混入注射用甲氨蝶呤和盐酸阿糖胞苷注射液中，导致多个批次药品被污染，使得禁用于鞘内注射的长春新碱导致了患儿脊髓神经根损害。国家食药监局和卫生部发布联合通知，暂停该厂两个批号的甲氨蝶呤禁用于鞘内注射，仍然导致了278例患者受到不同程度的脊髓神经根损害。
2008年10月5日，云南省红河州第四人民医院6名患者使用黑龙江省完达山制药厂生产的两个批次的刺五加注射液后，出现恶心、胸闷、昏迷、血压降低等症状，3名患者死亡。同年7月，昆明特大暴雨导致刺五加注射液被雨水浸泡，完达山制药厂的销售人员更换标签后继续销售该批次药品，被细菌污染的药品注射进入患者体内，导致这一严重药害事件的发生。国家食药监局发出暂停销售该厂所有注射剂产品的通知，并责令全面停产，吊销相关资质证书，公安部门对涉事销售人员刑拘，同时黑龙江省完达山制药厂也主动召回所有注射剂产品。
2009年，黑龙江珍宝岛制药有限公司生产的舒血宁注射液和西安嘉惠药业有限公司生产的肾康注射液，分别有一个批次的药品有类似的热原检查不合格，导致多人出现不同程度的热原反应。
1.5、 血液制品病毒安全性问题事件
2007年1月，北京朝阳医院发现70名患者使用广东佰易药业生产的免疫球蛋白后，丙肝抗体由阴性转为阳性，遂上报这一情况至北京市食药监局[12]。原北京市卫生局紧急通知全面停止在北京市使用此药品，国家食药监总局发出因严重违规操作收回企业药品GMP证书的通知，并全面暂停销售和使用广东佰易药业生产的静注人免疫球蛋白。该企业存在采浆站跨地域违规采血、未严格执行病毒检测、冒名顶替献血等多项违规操作。此时距离该企业严重违规操作后获得GMP再认证证书不到2个月。
2019年2月，江西省疾控中心发现上海新兴医药股份有限公司生产的一个批次静注人免疫球蛋白艾滋病毒抗体阳性，并立即停用该批号产品。国家药监局接到国家卫生健康委通报，要求立即停用相关产品，并对同批原料血浆生产的产品和相邻批次产品进行检验。上海药监局对涉事批次的静注人免疫球蛋白进行的艾滋病、乙肝和丙肝病毒核酸检测呈阴性，江西方面对患者进行艾滋病病毒核酸检测也为阴性[13]。目前，事件原因尚无官方报道，仍待关注。
2、 对药害事件中的问题和反思
2.1 、药品生产质量问题
药品生产质量管理规范（Good manufacture practice of medical products, GMP）是药品生产管理和质量控制的基本要求，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品[14]。然而，部分药品生产企业对其作为药品质量第一责任人的意识淡薄，对GMP的认知仅限于通过认证、取得《药品GMP证书》，对GMP中质量管理目标、质量保证、质量控制、质量风险管理等认识片面[15]。上述药害事件在不同的药品生产质量管理环节存在诸多严重问题。
药品生产企业采购和使用正确的原辅料及包装材料是保证药品生产质量基本要求，在生产全过程中均应有记录，每一批次的产品应能追溯完整历史。药品生产企业还应对原辅料、包装材料、中间产品、待包装成品和成品取样、检查、检验，并有相关记录，对物料和成品应留样以备检查或检验。GMP还对包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人等在内的机构关键人员有资质和职责要求。“梅花K”、“齐二药”、“毒胶囊”、银杏叶事件、长春长生疫苗事件等存在工业原料代替药用辅料、原料药不合格、非法添加、编造生产记录等问题，违背了GMP的相关要求，使得假药、劣药严重危害患者生命。而在“梅花K”事件中，企业负责人参与策划制作假药，并违法生产；“齐二药”事件中检验室主任缺乏相关资质，篡改药品的检验结果，最终致使假药流入市场。此外，GMP中虽然对药品生产企业有多方面的自检要求，但目前多数企业的自身条件限制，不具备进行相关检测检验的能力，且部分企业缺乏自律、应付检查、敷衍对待，难以保证药品质量安全[16]。
GMP对药品生产设备的清洁有详细规定，包括清洁方法、清洁剂的名称和配制、去除前一批次的标识方法、保护清洁设备免受污染等，以达到避免污染、交叉污染、混淆和差错的风险。“甲氨蝶呤”事件中长春新碱鞘内注射导致白血病患儿瘫痪，其原因就是同一生产线上前一批次生产的长春新碱尾液混入，在投入生产前未能根据规定对生产设备进行清洁导致了这一悲剧的发生。GMP要求药品生产企业制定生产工艺，采用经批准的工艺规程和操作规程，进行重大变更需要通过验证。药品生产企业未采用标准灭菌参数，未达到应有的灭菌效果，使药品在未通过无菌检查和热原检查的情况下应用于患者，导致了惨重的“欣弗”事件。
血液制品作为一种特殊的药品，我国药品监管部门发布了《血液制品管理条例》对单采血浆站的设备和器材、人员、技术档案等有详细的要求，献浆员的遴选须符合《单采血浆供血浆者健康检查标准》。《血液制品去除/灭活病毒计数方法及验证指导原则》、《生物制品批签发管理办法》、《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》、《艾滋病防治条例》、《中国药典》等一系列文件，对原料血浆、血液制品成品的病原体检测、检疫期的管理和病毒灭活/去除工艺有着明确详细的要求[17,18]。回顾“佰易”事件可以发现，该企业在献浆、病原体检测等均有严重的违规操作。佰易药业的采浆站存在献浆员冒名顶替、跨区域采血、频采等问题，即原料血浆的源头出现问题，且在后续的生产前复检、生产中病毒灭活/去除、成品检验等多环节病毒安全性检查，均未能发现病毒安全问题；反之，佰易药业用部分生产和检验记录不完整的药品套用正常生产批号上市销售。近期出现的上海新兴医药静注人免疫球蛋白艾滋病毒抗体阳性的事件，虽然药品监管部门尚未对事件原因作出正式报告，但这一事件的背后是否存在类似的违法违规行为，须认真彻查生产过程的每一环节。
2.2、 药品监管问题
药品生产企业应对其生产的药品把住第一道质量关，然而我国的药品生产企业水平参差不齐。目前，药品监管部门对于药品质量以抽检、飞行检查为主，难以对每一家生产企业的药品生产进行全程、全时监管，给了药品生产企业钻空子、应付检查之机。药品生产企业可通过提供合格药品作为样品以获得检验合格，但实际销售劣质产品，难以做到有效、全面、有力的监管[13]。
在现行的2015年修订的《中华人民共和国药品管理法》中，对于药用辅料仅提出“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”，但并未对“药用要求”明确定义。2015年更新的《中国药典》较大幅度增加了药用辅料品种的收载，但是对药用辅料质量标准仍未形成完善体系，各生产企业执行的质量标准十分繁杂。研究表明，我国目前使用的药用辅料超过500种，执行中国药典、部颁标准、地方标准、国外标准等不同标准，部分药用辅料执行化学标准和食用标准[19]。2006年虽然颁发了《药用辅料生产质量管理规范》，但并未采取强制执行措施。此外，药用辅料生产企业的资质参差不齐，生产许可证和品种注册文号不齐全，甚至存在食品、化工企业生产药用辅料的现象[20]。而我国现行法律对于工业原料代替药用辅料的刑罚较轻，对药用辅料生产企业和药品生产企业的震慑力很弱[15]。尚无统一的药用辅料质量标准体系可依和鱼龙混杂的药用辅料生产行业，长期处在药品监管的空白地带，自“齐二药”事件和“毒胶囊”事件发生后，药用辅料的安全引起了越来越多的关注。2019年8月26日，第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议对《中华人民共和国药品管理法》进行了二次修订，第二十五条中特别提出“国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并评审”[21]，期待新的《药品管理法》实施后，药用辅料的质量得到更为严格的监管，提高药用辅料的质量安全。
3 、小结
频发的药害事件令患者陷入恐慌、严重威胁用药安全的同时，也暴露了我国在药品生产质量和药品质量监督管理方面的诸多漏洞，迫使医药行业不断改进，避免药害事件的发生。药师作为安全用药的守护者，应关注并实时更新药品质量安全相关的资讯，密切监测临床用药中出现的药品不良事件并及时上报，以期尽早识别本机构出现的药害事件，采取应急响应措施。
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