热射病发病机制的研究进展
摘要：热射病（包括円射病）是重症中暑的最严重的类型，亦称中暑性高热，为致命性中暑，如不及时抢救常危及生命或遗留较严重的后遗症，给患者、家庭及社会造成重大负担。人们对热射病的认识已有数个世纪，但并未明确认识其具体的发病机制。本文综合国内外学术进展对热射病的发病机制进行综述，以期将热射病发病机制的基础研究与临床应用相结合，寻求更有效的治疗途径。
关键词：热射病 发病机制 脓毒血症
中暑是高温高湿环境下由热平衡失调和（或）水盐代谢紊乱等引起的一种以中枢神经系统和（或）心血管系统障碍为主要表现的急性热疾病。中暑按病情严重程度分为先兆中暑、轻症中暑和重症中暑，后者又根据临床表现特点不同分为热射病（包括日射病）、热疫挛和热衰竭，热射病是重症中暑中病情最严重的一种。
国外文献对热射病的定义为：暴露于高热环境（经典型/非劳力型）或高强度体力劳动（劳力型）条件下，出现中心体温升高超过4（rc及中枢神经系统功能障碍而引起谵妄、惊厥或者昏迷等症状的一种重症疾病[1].热射病分为两类：经典型热射病和劳力性热射病。经典型热射病多发生于幼小、年老、免疫力低下、有基础疾病的人，是长时间暴露于高温环境造成。而劳力性热射病是由于长时间于高温高湿的环境中从事高强度的体能作业造成，多发生于军事人员、健康中青年人、运动员等。由于在高温、高湿和强烈的太阳直射环境下，机体通过传导、对流、辖射及蒸发4种散热途径被切断，外界大量的热传入人体，加上劳动时代谢产热量增髙，人体对热应激的两种生理防御机能（血液循环调节和出汗调节）都不足以对抗强大的热应激，致使体内积热，核心体温升高，体温调节中枢崩淸，最终发展为热射病。热射病起病急剧，危险性极大，不仅体温调节系统功能失调，常伴有循环系统、体液调节系统、中枢神经系统、消化系统等的损害，甚至发生急性器官功能衰竭。热射病的主要前驱症状为头痛、头晕、严重口渴、恶心、呕吐等。若无干预可随之出现突然停止出汗，温急剧升高，可伴有呼吸浅快、注意力不集中、躁动不安、意识模糊、记忆减退、谵妄、惊厥、四肢抽搐直至昏迷。主要体症可见：
瞳孔缩小，瞳孔反射及膝跳反射减弱或消失，脉搏微弱不规则，甚至出现不规则的呼吸，这是极其危险的表征。尿中出现蛋白、红、白细胞及尿中氯离子、钠离子减少是重要的生化指标。上述定义或分型更多的是基于中暑的外在表现，而对发病机制和本质特征的反映并不明显。现将国内外热射病发病机制的研究总结如下。
1 直接热损伤机制
1.1 体温调节功能障碍
人体维持机体在37°C的相对恒定的温度是在体温调节中枢的调控下通过多种因素的参与而实现的。体温调节中枢主要位于视前区一下丘脑（preoptic anteriorhypothalamus, PO/AH），它接受来自外周和深部温度信息，通过神经递质、细胞因子、中枢调节介质等的共同作用，在体温调定点的限制下，实现体温调节。正常情况下，体温小幅度升高（〈1°0就会刺激机体使体温调节中枢作出应答内脏血管收宿（尤其是肠道和肾脏），皮肤及肌肉血管扩张，血液重新分布；机体同时启动热发汗机制，此为热环境中机体散热的主要途径（机体通过传导、对流、福射及蒸发4种途径散热），体内的热量通过汗液蒸发散发到环境中，如果相对温度、湿度过高，汗液分泌量大于蒸发量，机体失水多但起不到散热作用称之为无效性汗分泌，造成热蓄积，进而导致体温调节中枢崩渍[3].热量不能及时从体内散发出去，体温每5 min便会升高rC“],体温长时间维持在4（rC以上，便会导致热射病的发生。
下丘脑内不同神经递质的受体亚型有不同的调节作用下丘脑中肾上腺素受体以a 2、e受体为主，0受体并不参与体温调节，儿茶酷胺在体温调节中枢的作用经a 2受体介导。5-HT2受体介导体温升高[6],相反5-HTiA受体引起体温下降，并且体温下降可被5-HTiA受体措抗剂抑制。
炎性细胞因子在调节发热中起着重要作用，目前有研究提出了以下3个假设：①炎性因子经过血液循环，作用于脑内具有密集血管结构而缺少血脑屏障的室周器（circumven-tricular organs, CVOs）（终板血管区、穹隆下器官、最后区），室周器内的细胞可通过特别的受体识别信号分子并进行信息传递；②卢员内组织内皮细胞或血管周围细胞上的特别受体与炎症因子结合，并向中枢传递信号③细胞因子可通过特殊转运系统进入血脑屏障④神经传递假说[”‘内毒素进入肝脏被Kupffer细胞摄取后，产生激活的补体，补体又作用于Kupffer细胞，使其释放前列腺素PGE2,PGE,激活局部迷走神经，神经冲动投射至视前区下丘脑前部，通过下丘脑内去甲肾上腺素与受体结合激活发热途径。
1.2 直接热损伤学说
人类在临界高体温阈值41.6°C?42°C下，可持续45 min?8 h.在49°C-5（rC的情况下，5 min内就会发生细胞不可逆性坏死高热直接作用于组织细胞的时间和组织细胞热敏感性决定了组织损伤程度的高低。持续高热导致热休克蛋白失去保护作用导致细胞内蛋白质变性，使细胞膜丧失其稳定性，细胞膜的完整性遭到破坏，细胞骨架损伤塌陷，酶及线粒体功能障碍，最终致细胞快速死亡.
2 内毒素模型学说
2.1内毒素
最近关于热休克发病机制的研究显示机体对热应激的反应是极其复杂的，最被认可的模型假说是类脓毒血症现象。正常情况下，数百种生活在肠道中的革兰阴性菌释放的血菜脂多糖（lipopolysaccha-ride,LPS），又称类毒素，很少通过肠道粘膜屏障进入血液循环引发临床症状，即使有少量进入体循环也会被肝脏及时清理，而不影响中枢或循环系统。热射病时，患者血菜中内毒素的浓度显着增高，远高于其常规的致死浓度1 ng/ml['5].给予抗脂多糖抗体预处理后，当猴的核心体温（core temperature; Tc）升高到43. 5°C时，相较于对照组16%的存活率，实验组存活率达100%,尽管实验组所有猴在Tc继续升高至43. 8°C时死亡，但在给予相应处理后其生存时间较对照组延长5倍[37].这也验证了类脓毒血症假说模型。
热射病时，机体应对热应激的正常反应是内脏血管的血液被重新分配到外周血管以辅助散热，机体为应对高热致炎症因子激活⑴，炎性因子反过来使热休克蛋白合成上调。随着热负担的增加，机体血液重新分布及出汗蒸发等方式消耗更多的液体及电解质，使内脏有效循环血量锐减，内脏缺血并高热损伤、氧化应激、再灌注损伤以及炎性细胞募集等作用下，小肠粘膜屏障完整性遭到破坏，大量LPS进入门脉循环，超出肝脏及免疫系统的清除能力，从而进入血液循环产生了内毒素血症，导致全身炎症性反应，急性期炎症反应的进一步放大而使其类似脓毒血症，引起了组织细胞坏死、DIC、横纹肌溶解症、MODS以及其他的常见热射病症状⑴。
2. 2炎性细胞因子
热射病时LPS进入血液循环，而循环中LPS激活了急性炎症性反应，中性粒细胞和单核细胞是机体炎症反应急性期主要炎症细胞，LPS诱导其产生多种细胞因子，如：TNF-a, IL-6、IL-1,等。TNF_a与IL-1促进了炎症反应，并导致机体发热，称之为促炎细胞因子。抗炎细胞因子IL-Ira、IL-6、IL-10、sTNF-rl、STNF-r2的作用主要为对抗调节TNF-a,IL-1.
TNF-a释放增加主要促进IL-1的产生和炎症反应，诱导机体产生酸中毒，引起血管扩张及细胞坏死，TNF-a还增加血管内皮细胞通透性，破坏内皮屏障，导致血浆丢失血容量减少引起失血性休克[17].在TNF-a基因敲除小鼠中，内毒素诱导产生的急性期细胞因子可被阻止[18],这说明TNF-a在热射病病程中起着关键的作用。IL-1可使机体产生低血压，破坏心血管系统的稳定性，其通过IL-8或直接刺激骨髓中性粒细胞释放，促进了炎症反应。由此，IL-1与TNF-a在类脓毒血症的急性时相中起协同作用。IL-6是由IL-1、TNF-a诱导产生，是抗炎细胞因子可抑制IL-1及TNF-a的表达，也可调控其它炎细胞因子水平，缓解炎症反应，促进肝内急性期反应蛋白合成，增强机体抗感染、抗损伤的能力其浓度与热射病的严重性呈正相关[21）'21].
2.3 热休克蛋白
热休克蛋白（heat shock or stress proteins,HSPs）分子量大小在27-llOkDa之间，根据其大小及功能分为5群（见表1）。在正常情况下，HSPs作为分子伴侣，维持蛋白质构象和协助蛋白转运；在应激状态下，机体立即启动进化上最古老的细胞保护机制一热休克反应（heat shock response, HSR），阻止蛋白聚合、重叠，并促进不可逆的变性蛋白降解。许多研究已证实重症中暑时存在全身内毒素血症[15' 22]和循环中细胞因子升高[15].HSR通过阻止内毒素进入血液循环以及抑制随后出现的炎症放大的级联反应，在维护肠道粘膜的完整性上存在至关重要的间接作用，HSPs在内毒素血症及炎症细胞因子反应过程中扮演重要角色，HSP过程中最主要的成分是热休克蛋白70 （heat shock protein70, Hsp70）和热休克转录因子-1 （heat shock transcription factor 1,HSF-1），热射病时细胞内升高的HSP70与肠道上皮细胞通透性降低密切相关[23],因此，HSP70的聚集与内皮屏障的完整性相关提示多细胞生物耐热性与HSPs有关。HSP保护粘膜屏障可能是通过稳定细胞骨架或者细胞间的连接起作用，这两种途径也是阻止内毒素易位的重要因素。HSP27参与一些细胞因子（IL-1 TNF-a）的信号转导热诱导机体细胞因子表达上调激活HSP27,反过来，HSP27又稳定细胞肌动蛋白微丝[25],因此直接热效应或细胞因子表达上调，诱导细胞HSPs聚集减轻肠道屏障的损伤，从而使机体适应于升高的温度。
HSP除了介导的屏障完整性，而且参与机体对内毒素的耐受性，细胞内HSP基因的过度表达及HSPs的聚集使动物[26'27]和细胞_对内毒素产生耐受性。巨噬细胞刺激使HSPs聚集导致炎症因子（IL-1 TNF-a）转录抑制及分泌减少[29].同样，在经历了热应激并产生内毒素血症的动物，聚集的HSP70使循环中TNF-a减少.
除此之外，HSPs的细胞聚集使细胞抵抗TNF-a的细胞毒性作用[31],最终TNF-a和IL-1上调HSPs[24'32].综上所述，热休克蛋白的反应与调控内毒素耐受性、细胞因子产物和细胞因子敏感性的细胞因子途径密切相联，至于细胞因子途径中HSPs直接参与还是只是其中的重要标志物还有待研究。
综上所述，HSPs的聚集可减轻高热引起的可逆性上皮通透性；HSP70的集聚可增加细胞及动物对内毒素的耐受性
2.4运动因素
流行病学研究表明，长时间的剧烈运动可增加上呼吸道感染的风险_.这说明长时间的剧烈运动可能抑制了机体的免疫系统的功能，从而增加了感染机会。
研究证实运动对免疫系统具有抑制作用，研究表明运动打破Th,与Th2细胞间的调节平衡、抑制NK细胞的细胞毒活性、抑制淋巴细胞增殖反应，运动因素就是通过以上三个途径影响免疫功能W3.1?细胞的主要功能是细胞免疫，Th2细胞主要参与了体液免疫。剧烈运动时Th,细胞免疫被抑制，从而刺激产生更多的作2细胞因子（如：IL-6 TNF-a）。Th,介导的细胞免疫被抑制后将增加机体感染的机会，减弱免疫系统清除血液循环中LPS的能力。Th2介导的体液免疫与细胞因子（IL-lra、IL-6、IL-10、sTNF-rl、STNF_r2）在内毒素引发的急性炎症性反应中起着重要作用。
正常情况下，NK细胞通过细胞毒活性效应可直接清除血液中的内毒素，B淋巴细胞活化后产生抗体与LPS形成抗原抗体复合物而被清除。剧烈运动后2小时内，淋巴细胞增殖反应较运动前显着减弱，而且NK细胞的细胞毒活性也降低43%-61%,这种抑制NK细胞毒性和淋巴细胞的增殖反应的现象反映了运动因素抑制了机体对抗LPS的作用。剧烈训练后，即使在训练有素的运动员中，血清中的抗LPS抗体（IgG IgM）浓度也明显下降[35].
另外，研究发现在运动过程中，肠道的血流量减少约80%,肠道的缺血缺氧可致便血、腹泻、肠痉挛等表现，这种肠道血流的减少可持续到运动停止后90min:
除此之外，热应激使血液重新分布进一步加重内脏缺血。因此，剧烈运动和高热共同导致肠道损伤、破坏肠道粘膜完整性，为肠道细菌易位产生LPS释放入体循环奠定基础，而运动对免疫功能的抑制作用，降低了体内对LPS的清除能力，增加了感染的机会，促进并加重了内毒素血症的发生、发展。
随着全球温室效应的加剧，高温气候及热浪袭击已对人类尤其地处热带、亚热带地区的居民造成严重危害，热射病越来越引起全球人们的重视。总结上述热射病的发病机制：高热、运动导致小肠粘膜屏障通透性降低，引发内毒素血症，激发炎症介质的大量释放，引发全身炎症反应综合症，从而引起中枢神经系统损伤、凝血功能障碍、横纹肌溶解等多器官功能障碍甚至多器官衰竭。中枢神经系统功能障碍是热射病一个特征性的症状，如注意力不集中、记忆减退、易激惹、谵妄、惊厥、昏迷等，神经系统损伤并出现精神症状是热射病的关键指征，热射病病人首先表现的就是精神症状。热射病患者体液大量丢失，血液浓缩，血液黏度增高，同时高热损伤血管内皮，加之内毒素引发全身炎症反应综合症，共同激活凝血途径，这是热射病并发DIC的基础。高热、运动、内毒素血症诱导细胞膜损伤，引发横纹肌溶解症。直接热损伤及SIRS导致脏器损伤包括：急性心、肺、肝、肾损伤，胃肠功能紊乱、出血等。
总结与展望
到目前为止，尽管热射病的发病机制尚处在研究阶段，但其热诱发，炎症细胞因子介导，HSPs、神经递质等的参与，类似于脓毒血症的发病过程已得到大多数专家共识。类脓毒血症这一模型的建立，为更深一步的研究热射病的发病机制的分子生物学、组织病理学基础提供了一个有价值的平台。热射病的高致残率、高死亡率，迫切需求将来有更多、更深入的研究，以期通过多种途径有效地阻断热射病的发生、发展。相信在不久的将来，人们一定会攻克这一医学难题。
