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铜蓝蛋白生理功能及其与疾病的关系

来源:学术堂 作者:周老师
发布于:2015-11-25 共5375字
摘要

  1 铜蓝蛋白的研究概况

  铜蓝蛋白( EC 1. 16. 3. ) 又称铜氧化酶,是Holmberg 和 Laurell 于 1948 年首先从人血清 a2 -球蛋白中纯化出的一种外观呈蓝色的含铜糖蛋白,命名为铜蓝蛋白( Ceruloplasmin,Cp)[1],随后人们陆续在其他哺乳动物和鱼类中发现了 Cp 的存在,而植物中也存在结构及功能相似的其他多铜氧化酶家族的成员[2] ,真菌中有 Cp 的同源基因 Fet3. 因此,Cp 是广泛分布于各种真核生物中的一种含铜氧化酶,具有催化多种底物如铜、铁以及其他有机底物的氧化功能。 脊椎动物中 Cp 合成于肝脏并参与生物体铁的代谢,也在胚胎以及神经系统发育中起作用; 在医学上 Cp 是各种炎症、感染及肿瘤疾病的标志性蛋白; 与人类 Wilson病、遗传性铜蓝蛋白缺乏症等有十分密切的联系。因此,长期以来一直受到人们的关注[3].

  2 铜蓝蛋白的结构

  人的 Cp 基因位于 8 号染色体,基因定位3q23 - q25,基因长度为 65 kb,包含 19 个外显子。 人的 Cp 蛋白是一条单一的多肽链,由1046 个氨基酸和附着在上面的 4 个寡糖一氨基葡萄糖组成,相对分子质量约为 132 kDa[4]. 二级结构测定表明,Cp 肽链中的 β - 片层和无规卷曲约各占50% ,几乎没有 α - 螺旋结构。 单一的多肽链可被蛋白酶水解为 3 组异体同形的单元,相对分子量分别为 67 KD ( 480 个氨基酸残基) 、50 KD( 405 个氨基酸残基) 及 19 KD ( 159 个氨基酸残基) ,在完整的多肽链中,3 个单元分别由单个氨基酸残基精氨酸 R、赖氨酸 K 连接[5]. Cp 有 6 个紧凑的结构域能够结合 6 个铜原子,位于一、六域交界面上的 3 个铜原子形成一个三核铜簇,其他3 个铜原子以单核形式分别存在于二、四、六域( 图1) . 三核铜簇不仅对于 Cp 的催化活性有着重要作用,而且有助于 Cp 结构的稳定[4].

  3 铜蓝蛋白的组织合成与分布

  脊椎动物 Cp 主要是由肝脏合成的,其他如大脑、胎盘、卵黄囊、乳腺及睾丸的支持细胞也可独立合成 Cp. 在肝细胞的内质网中首先合成前铜蓝蛋白( apo-cemloplasmin) ,进而在高尔基体中与Cu 结合形成全铜蓝蛋白( holo-cemloplasmin) ,随后 Cp 从肝脏经胆汁转运并由其他组织器官摄取[6]. 正常生理条件下,肝铜储备的增加可引起 Cp浓度持续性的增加,当铜储备量缺乏时会引起 Cp浓度的显着降低。 脑内合成的 Cp 主要为磷酸肌醇锚定形式( glycosylph-osphatidyIinositolanchored Cp,GPI - Cp) ,结合在星形胶质细胞膜上[7]. 研究发现雌激素可增加 Cp 的合成,怀孕期动物雌激素浓度升高时,Cp 的浓度可增加 3 ~4 倍[8].铜蓝蛋白主要在分布于血清当中,上述合成部位也有一定分布,在不同物种中这种分布可能会有差异。

  4 铜蓝蛋白的生理功能

  4. 1 铜蓝蛋白具有氧化酶功能

  铜蓝蛋白本身属于多铜氧化酶家族,具有氧化酶的功能,可在其单铜离子中心接受底物电子,并将之转移到多铜离子中心,以便分子氧结合并将其还原成水[9]. 在此过程中,金属离子如铜和铁离子都可以作为其底物,铜蓝蛋白可以将 Fe2 +和 Cu1 +分别氧化为 Fe3 +和 Cu2 +[10],从而使其在体内可以进行转运与代谢( 图 2) . 在体内,铜蓝蛋白的胺氧化酶作用可将分子氧氧化生成水或者过氧化氢,对机体内的其他有机底物如苯二胺有胺氧化酶作用[11],对邻苯二酚及其类似物如多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、5 - 羟色胺及色氨酸等具有邻苯二酚氧化酶的作用。

  4. 2 铜蓝蛋白调节铜的代谢

  铜是机体必需的微量元素,Cp 在铜的代谢过程中发挥重要的作用。 铜在十二指肠被吸收后,由铜转运蛋白相关蛋白( 铜蓝蛋白、白蛋白、铜转运蛋白、某些铜复合物及组氨酸等低分子量蛋白)转运到肠上皮细胞,经过血液循环迅速进入肝、肾中。 铜的分子伴侣 ATOX1 ( ATPases-ATP7A andB) 将铜原子传递给肝肾细胞合成的 Cp[13]. 结合铜的 Cp 是血清中铜的主要载体,当铜蓝蛋白到达靶细胞表面时,会与其相应的受体相互作用释放铜,这些铜被靶细胞吸收和利用。 通过铜蓝蛋白对铜离子的结合和释放,实现了铜在机体内的分布。 除此以外,铜对机体 Cp 的合成和代谢也有调节作用,例如,加铜螯合剂培养的 C6 神经胶质细胞阻碍了 GPI - Cp 的表达并导致细胞中 Cp 的减少,说明铜能调节 Cp 的合成。 Gitlin D 等发现 Cp的半衰期为 5. 5 d[14],机体内未结合铜的 apo -Cp 其半衰期为 5 小时[7],表明铜能调控 Cp 的代谢。 更进一步地研究发现,无铜结合的 Cp 是一种变构蛋白,与铜结合时会导致其沉降率及电泳动度特性发生改变,但二级结构不变; 这种变构活性不仅可以使其从肝细胞内质网中释放,而且还可使其不受到胆汁所造成的酸性环境的破坏,在后续过程中,该结构仍可与铜相结合,说明脱铜铜蓝蛋白的结构也会影响铜的代谢[15].

  4. 3 铜蓝蛋白参与铁的代谢

  Cp - 转铁蛋白系统( ceruloplasmin-ferroportinsystem,Cp - Fpn ) 是细胞内铁的主要输出途径[16]. 铁在体内的跨膜运输需要特定的蛋白质载体即铁转运蛋白( Ferroportin,Fpn) . 虽然有许多蛋白参与细胞铁的吸收,但目前被确认的细胞铁输出系统只有 Cp - Fpn 系统。 哺乳动物体内由小肠吸收 Fe2 +,然后以 Fe3 +的形式贮藏; 之后 Fe3 +再次被铁释放蛋白还原为 Fe2 +进入血液循环; 血浆中的 Cp 利用其亚铁氧化酶活性将 Fe2 +氧化成能与 Fpn 结合的 Fe3 +,Fe3 +结合 Fpn 后被转运至靶细胞,经内吞后进行代谢或贮存。 研究表明,在星形胶质细胞中表达的以 GPI 锚定形式的 Cp 能促进铁从神经细胞中输出。 而在 Cp 基因缺失的小鼠,在网状内皮细胞和肝细胞中铁输出过程发生障碍,中枢神经系统出现铁的沉积。 另外,具有Cp 缺陷基因和患有遗传性 Cp 缺乏症的个体铜水平正常,但铁代谢严重失调[17 -18]. 这些都说明 Cp在铁转运过程中不可或缺的作用。

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