摘 要： 目的：系统评价坤泰胶囊治疗卵巢早衰(POF)的有效性和安全性。方法：检索Cochrane图书馆、PubMed、Medline、中国期刊全文数据库、万方医学数据库、中文科技期刊数据库和SinoMed数据库，检索时限为建库至2019年12月，纳入坤泰胶囊治疗POF的随机对照试验(RCTs),对纳入文献进行质量评价，并采用RevMan 5.3软件进行数据分析。结果：共纳入8项RCTs,包括659例患者。Meta分析结果显示，观察组(坤泰胶囊治疗)与对照组(激素治疗)比较，在总有效率，血清卵泡生成激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌激素(E2)水平改善方面，差异无统计学意义(P>0.05);观察组不良反应发生率低于对照组(RR=0.25,95%Cl为0.15～0.42,P<0.000 01)。结论：坤泰胶囊治疗POF的临床疗效与激素治疗相当，安全性优于激素治疗。
关键词 : 卵巢早衰;早发性卵巢功能不全;坤泰胶囊;激素替代疗法;随机对照试验:系统评价; Meta分析;循证医学;
Abstract： Objective:To evaluate the efficacy and safety of Kuntai Capsule for treating premature ovarian failure(POF).Methods:Databases such as Cochrane library, PubMed, Medline, CNKI,VIP,WanFang, and SinoMed were searched for randomized controlled trials(RCT)from inception of the databases to December 2019.The methodological quality was assessed among the included RCTs.The treatment of POF by Kuntai Capsule or hormone was systematically evaluated by RevMan 5.3 software.Results:A total of 8 RCTs with 659 patients were included.Meta-analysis results showed that the total clinical efficacy, serum FSH level, LH level, and E2 level improvement were not statistically significant between Kuntai capsule group and hormone group(P>0.05).The incidence of adverse reactions was significantly lower in Kuntai Capsule groups compared to hormone groups(RR=0.25,95%CI:0.15 to 0.42,P<0.000 01).Conclusion:The clinical efficacy of Kuntai Capsule in the treatment of POF is comparable to that of hormone therapy, and its safety is superior to that of hormone therapy.However, due to the limited quality and quantity of included studies, more high-quality, large-sample and multi-central RCTs are needed to confirm the above conclusion.
Keyword： Premature ovarian failure; Premature ovarian insufficiency; Kuntai Capsule; Hormone replacement treatment; Randomized controlled trial; Systematic evaluation; Meta-analysis; Evidence-based medicine;
卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF)指女性40岁以前出现的卵巢功能衰退，表现为高卵泡生成激素(FSH>40 U/L)、高黄体生成素(LH>30 U/L)和低雌激素(E2<73.2 pmol/L),并伴有不同程度的围绝经期症状[1]。POF发病率为1.0%～3.8%,严重损害育龄女性的身心健康，已成为生殖医学领域研究热点之一[2,3]。目前，临床上多采用激素替代疗法(Hormone Replacement Treatment, HRT)治疗POF,虽能有效改善患者围绝经期症状，调节性激素水平，但不良反应发生率较高，长期使用会增加妇科肿瘤及心血管疾病的发病风险，临床应用受到一定限制[4]。中医将POF归于闭经、血枯及经断前后诸症等范畴，认为其根本病机为肾精亏虚，多与气滞、血瘀、痰湿等病理因素并存。坤泰胶囊是已上市的非处方类复方中成药制剂，由《伤寒论》中“黄连阿胶汤”化裁而来，组方为熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩和茯苓，适用于阴虚火旺型绝经前后诸证，具有滋阴清热、安神除烦、交通心肾、调节阴阳之功，近年来逐步应用于治疗POF[5,6]。现代药理学及临床研究表明，坤泰胶囊通过多系统、多环节的整体作用调节性激素水平，从而改善卵巢功能[7,8]。但是，坤泰胶囊是否可以代替激素治疗POF,各临床研究结果存在一定差异，目前尚无统一的治疗意见。因此，本研究旨在系统评价坤泰胶囊治疗POF的疗效和安全性，以期提供更有力的循证依据。
1 、资料与方法
1.1、 文献检索
检索中国期刊全文数据库(CJFD)、中国学术期刊数据库(CSPD)、中文科技期刊数据库(CCD)和中国生物医学文献数据库(SinoMed),检索词为“坤泰胶囊，激素替代疗法，POF,卵巢功能衰退，早发性卵巢功能不全，临床研究，随机对照试验”。追溯纳入研究的参考文献，手工检索以补充获取相关文献。检索英文数据库Cochrane图书馆，PubMed及Medline, 检索词为“Kuntai capsule, hormone replacement treatment, premature ovarian failure, premature ovarian insufficiency, primary ovarian insufficiency, randomized controlled trial”。检索时限为各数据库建库至2019年12月。
1.2 、纳入标准
1.2.1 、研究类型
坤泰胶囊治疗POF的随机对照试验(Randomized Controlled Trials, RCTs),文种限中英文。
1.2.2、 研究对象
临床诊断为POF的患者。
1.2.3、 干预措施
观察组使用坤泰胶囊治疗，对照组使用激素治疗。
1.2.4、 质量评价标准
采用Cochrane手册风险评价标准及Jadad评分对纳入文献进行分析。Jadad评分总分为7分，得分1～3分为低质量，得分4～7分为高质量。
1.3 、排除标准
队列研究、非随机临床试验；基础研究；数据缺失或重复发表的文献；观察组或对照组联用其他治疗方法；合并其他疾病。
1.4、 诊断标准
中医诊断及分型参照《中华妇产科学》,《中医妇科学》及《中药新药临床研究指导原则》等；西医诊断参照《妇产科学》及《实用妇科学》等。
1.5 、资料提取
2名经过该项目培训合格的研究人员独立进行数据提取和质量评价，并进行交叉核对，必要时与第3位研究人员共同讨论解决。资料提取主要包括一般信息(作者、题目),患者情况(年龄、病程等),干预措施(药物、剂量、疗程等)及结局评价指标等。
1.6 、统计分析
采用Revman 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及95%CI表示，计量资料采用标准均方差(SMD)及95%CI为合并统计量。连续变量的变化以差值的均数和标准差来表示。若各研究间具有同质性(P>0.10,I2≤50%),采用固定效应模型分析；若各研究间存在异质性(P<0.10,I2>50%),先分析产生异质性的原因(临床因素、研究方法或其他),再采用敏感性分析或亚组分析；若经分析和处理后，各研究间仍存在异质性，则通过随机效应模型进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。利用倒漏斗图分析发表偏倚。
2、 结果
2.1 、文献检索结果
按照文献检索策略，初步检索得到330篇文献，经Endnote软件查重，阅读题目和摘要筛选剔除317篇，再经阅读全文剔除5篇，最终纳入8篇文献。见图1。
2.2、 纳入研究表
共纳入8篇中文文献，包括659例POF患者。观察组327例，对照组332例。纳入文献的基本特征见表1。采用Cochrane手册风险评价标准对纳入文献进行质量评价：所有研究均提及随机，其中7项研究采用随机数字表法[9,11,12,13,14,15,16];均未提及分配隐藏及盲法实施；均未缺失结局数据，其中2项研究报道了病例失访和退出情况[10,14],但未行ITT分析；选择性报告研究结果和其他偏倚来源均不清楚。纳入文献经Jadad评分后，3分7篇[9,10,11,12,13,15,16],4分1篇[14];7篇为低质量文献[9,10,11,12,13,15,16],1篇为高质量文献[14]。纳入文献的质量评价见表2。
图1 文献检索流程
表1 纳入文献基本特征
注：T/C为观察组/对照组；①有效率；②血清FSH、LH和E2水平；③不良反应
2.3 、总有效率的Meta分析
6项研究比较了总有效率[10,11,13,14,15,16],共457例患者。各研究异质性差异大(P<0.000 01,I2=86%),采用随机效应模型。结果显示，观察组总有效率与对照组比较差异无统计学意义(RR=0.99,95%Cl为0.83～1.17,P=0.88),敏感性分析未对结果产生影响。见图2。
2.4、 FSH水平比较
7项研究比较了FSH水平[9,11,12,13,14,15,16],共531例患者。各研究异质性差异大(P=0.007,I2=74%),排除临床异质性后采用随机效应模型。结果显示，观察组FSH水平改善与对照组比较差异无统计学意义(SMD=-0.01,95%Cl为-0.36～0.34,P=0.96)。见图3。
表2 纳入文献质量评价
图2 2组总有效率森林图
图3 2组FSH水平森林图
2.5、 LH水平比较
7项研究比较了LH水平[9,11,12,13,14,15,16],共531例患者。各研究异质性差异大(P<0.000 01,I2=84%),排除临床异质性后采用随机效应模型。结果显示，观察组LH水平改善与对照组比较差异无统计学意义(SMD=0.19,95%Cl为-0.25～0.63,P=0.40)。见图4。
2.6、 E2水平比较
7项研究比较了E2水平[9,11,12,13,14,15,16],共531例患者。各研究异质性差异大(P<0.000 01,I2=90%),排除临床异质性后采用随机效应模型。结果显示，观察组E2水平改善与对照组比较差异无统计学意义(SMD=-0.06,95%Cl为-0.62～0.50,P=0.83)。见图5。
2.7、 不良反应的比较
3项研究报道了不良反应[10,14,16],共280例患者。各研究无异质性(P=0.50,I2=0%),采用固定效应模型。结果显示，观察组不良反应发生率低于对照组(RR=0.25,95%Cl为0.15～0.42,P<0.000 01)。见图6。
2.8、 发表偏倚评价
采用倒漏斗图对治疗效果的总有效率进行分析，结果显示各研究在漏斗图两侧呈不对称分布，表明可能存在发表偏倚。见图7。
3 、讨论
近年来，POF发病率日益升高，且呈年轻化趋势。POF病因复杂，发病机制尚未完全明确，可能与遗传、自身免疫、感染、环境及医源性损伤等因素相关[2,17]。目前，HRT是POF最重要的治疗方法，但是HRT具有明确的禁忌证，导致临床应用受限及患者依从性降低[18]。从中医辨证论治角度分析，坤泰胶囊主治阴虚火旺型POF。坤泰胶囊以“黄连阿胶汤”为主方，黄连、黄芩苦味入心，以清心火；熟地黄滋肾阴；白芍与黄连相配，酸苦涌泻以泻火；与阿胶、熟地黄相配，酸甘化阴以滋阴；阿胶补血养心，茯苓健脾宁心。诸药合用，使肾水旺，心火清，心肾交通，阴阳调和，经血下行。
现代药理学研究发现，坤泰胶囊能够抑制POF小鼠卵巢颗粒细胞凋亡，改善其性激素分泌，调节动情周期，从而改善受损的卵巢功能[19]。坤泰胶囊通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而改善POF小鼠的卵巢储备功能，保护其生育能力[20]。坤泰胶囊具有类植物雌激素作用，主治绝经期前后诸证，顺应月经周期阴阳平衡，为治疗POF提供了一种新的选择[21]。以往系统评价发现，坤泰胶囊联合激素治疗POF的疗效及安全性均优于单纯激素治疗[22],能够有效调节血清性激素水平，减轻应用激素的不良反应。
图4 2组LH水平Meta分析森林图
图5 2组E2水平Meta分析森林图
图6 2组不良反应Meta分析森林图
图7 发表偏倚评价
本研究通过Meta分析方法，比较了坤泰胶囊与激素治疗POF的有效性和安全性。结果显示，观察组与对照组比较，在总有效率、血清FSH、LH及E2水平改善方面，差异无统计学意义(P>0.05);观察组不良反应发生率低于对照组。
本研究的局限性：1)仅纳入8篇已发表中文文献，且存在一定发表偏倚，分析结果仅适用于国内患者；2)纳入研究均为小样本、单中心研究，均未进行样本量测算，临床证据等级偏低；3)缺乏标准化的RCT,多数研究未描述分配隐藏及盲法实施等；4)患者基线水平，激素种类和剂量，检测时间差异及疗效评价标准不统一可能导致异质性的产生；5)评价指标不够全面，如Kupperman评分、妊娠率、长期安全性及停药后复发率等指标未进行统计分析。
综上所述，坤泰胶囊治疗POF的临床疗效与激素治疗相当，安全性优于激素。坤泰胶囊是一种有前景的POF治疗药物，能够有效改善患者血清性激素水平，且不良反应较少。鉴于本研究存在一定的局限性，上述结论有待高质量、大样本、多中心的RCT加以证实，从而为坤泰胶囊治疗POF提供更有力的依据。
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