咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma,CVA）是一种以慢性、顽固性咳嗽为特征或唯一表现的特殊类型的哮喘，临床以刺激性干咳、咳嗽剧烈、清晨或夜间咳嗽为其主要特点，无明显喘息、气促、呼吸困难等症状，但有气道高反应性，感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽[1].
由于目前 CVA 发病机制尚不完全清楚，治疗仍较为棘手。目前西医治疗以支气管扩张剂和吸入激素治疗为主，但患者接受程度及依从性较差，多不能坚持长期治疗，病情容易反复[2].CVA 在中医无完全对应的病名，但根据其发生、发展及所表现出的临床证候特点可分属于"咳嗽"、"哮喘"、"肺痹"、"痉咳"、"百日咳"等范畴。中医认为病变脏腑在肺、肝、脾、肾，病机关键在风、痰、瘀、郁、虚，其相互影响，导致本病病程长，病情缠绵难愈[3].近年有研究显示，中医药采用辨证论治、内外同治的方法治疗 CVA 已取得不错的临床疗效，但其与西药治疗的疗效差异目前尚无统一结论。本研究旨在运用系统评价的方法，对近年来中药治疗 CVA 的临床疗效和安全性进行综合评价，以期为中医药治疗 CVA 提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象 咳嗽变异性哮喘患者，其诊断标准符合中华医学会等制定的诊断标准，年龄 18 ~ 70岁，性别不限。
1.1.3 干预措施 ① 治疗组为单纯中药治疗，对照组为单纯西医治疗；② 治疗组为中药和西药相结合的治疗，对照组为单纯西药治疗。中药或西药的治疗方案不限。
1.1.4 评价指标 主要结局指标：① 咳嗽症状积分：咳嗽是咳嗽变异性哮喘唯一或主要的临床表现，《慢性咳嗽诊断与治疗指南》推荐运用咳嗽症状积分对患者的咳嗽严重程度进行评价，该指标能客观地评价患者的病情程度，咳嗽症状积分表包括日间积分和夜间积分两部分，按照不同的轻重水平划分为 0 ~ 3 分 4 个等级；② 气道高反应指标：PD20-FEV1、Dmin 值、支气管激发试验转阴率、PEF 变异率等。次要结局指标：① 总有效率。根据《中药新药临床研究指导原则》制定的疾病疗效标准：疗效指数（n）=（疗前积分 – 疗后积分）/ 疗前积分 ×100%,临床控制为 n≥90%,显效为 60%≤n<90%,有效为30% ≤n<60%,无效为 n<30%.将临床控制、显效、有效均视为有效，其所占受试总比率即为总有效率。② 不良反应发生率。
1.1.5 排除标准 ① 针灸、敷贴治疗者；② 重复发表的文献；③ 无法提取数据的文献等。
1.2 资料检索
计算机检索 MEDLINE（Ovid）、PubMed、EM-base、The Cochrane Library、VIP、WanFang Data、CNKI 和 CBM 数据库，搜集中药治疗 CVA 的相关RCT,检索时限截至 2014 年 5 月。中文检索词包括：
咳嗽变异性哮喘、咳嗽变异型哮喘、哮喘性咳嗽、中草药、中医药疗法、中医疗法、中药疗法、中西医结合疗法；英文检索词包括：cough variant asthma（CVA）、cough type asthma、Chinese plant drugs、Chinese herbal drugs、traditional Chinese medicine（TCM）。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1.
1.3 文献筛选及资料提取
由两位研究者独立筛选文献和提取资料，并交叉核对，若遇分歧，则讨论解决。资料提取主要包括：作者、年份、年龄、中医证型、干预措施等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 手册 5.2.9[4]针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.2 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（MD）为效益指标，计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值及其 95%CI.由于纳入各研究干预措施不同，存在临床异质性，因此未进行合并分析，我们只是提取相关数据，采用 RevMan 软件重新进行了统计分析，检验水准设为 α=0.05.
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献 991 篇，经过逐层筛选，最终纳入17篇文献[1,2,5-19].文献筛选流程及结果见图1.
2.2 纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
2.4 疗效分析
2.4.1 咳嗽症状积分 4 个 RCT[2,5-7]报告了咳嗽症状积分（表 3），其中 3 个[2,5,6]结果显示中药组较西药组治疗咳嗽变异性哮喘在改善咳嗽症状方面疗效更优，1 个[7]结果显示两组差异无统计学意义。
2.4.2 气道高反应指标 15 个 RCT[1,5,6,8-19]报告了气道反应性相关指标（表 3）。5 个 RCT[11,12,16,18,19]报告了治疗前后 PD20FEV1 差值，其中 3 个 RCT[11,12,16]显示试验组较对照组能明显改善 PD20FEV1 水平，且差异有统计学意义。3 个 RCT[8,10,14]报告了治疗后改善 PD20FEV1 有效率，1 个 RCT[10]显示试验组较对照组能明显改善 PD20FEV1 水平，且差异有统计学意义。4个RCT[1,5,6,15]报告了治疗前后Dmin差值，2 个 RCT[1,15]显示试验组较对照组能明显降低治疗前后 Dmin 水平，且差异有统计学意义。1 个 RCT[9]报告了治疗前后 FEV1% 差值，结果显示试验组较对照组能明显改善 FEV1% 水平，且差异有统计学意义。1 个 RCT[17]报告了治疗前后 PEF 差值，结果显示两组差异无统计学意义。1 个 RCT[13]报告了治疗后支气管激发试验转阴率，两组差异无统计学意义。
2.4.3 疾病疗效 16 个 RCT.[1,2,5-11,13-19]报告了疗效结果（表 3），其中试验组 561 例，对照组 413 例。由于各研究依据不同的疗效评定标准，因此在计算治疗结束时的显效率时，我们将原研究中治疗后 CVA评估为治愈、显效者均视为显效，无效者视为无效，从而转化为二分类变量，计算显效率的合并效应 RR及其 95%CI.由于各研究的受试者、疗程、治疗措施不尽相同，临床异质性过大，仅进行描述性分析。12 个 RCT[2,5-10,13,14,17-19]显示两组显效率差异无统计学意义；4 个 RCT[1,11,15,16]显示试验组显效率优于对照组，差异有统计学意义。
2.5 不良反应
8 个 RCT[2,6,7,10-14]报告了药物不良反应信息，其中 1 个 RCT[12]报告在用药过程中对照组出现 1 例口腔溃疡，试验组无不良反应；1 个 RCT[2]报告试验组在用药过程中出现 2 例轻度腹泻，对照组无不良反应。6 个 RCT[6,7,10,11,12,14]报告两组均未出现不良反应。所有研究未报告与中药相关的严重不良反应。
3 讨论
自 1991 年 O'Connell 等提出"咳嗽型哮喘"这一名称已有 40 余年，随着对于本病研究的逐渐深入，CVA 越来越引起人们的重视[20].本研究纳入 17 个中医药治疗 CVA 的 RCT,干预措施为单纯中药治疗或中西医结合治疗。描述性研究结果显示：在改善咳嗽症状方面，4 个 RCT 中有 3 个 RCT 显示中药疗效优于单纯西药治疗；而对于改善气道高反应性及总体疗效方面，中药与单纯西药比较疗效尚无法判定。中药的不良反应少，安全性好。但以上结果仍值得深入探讨。
目前 CVA 在中医研究仍存在诸多问题：首先，中医病名尚无统一认识，虽多数医家将其隶属为中医"咳嗽"范畴，但有慢性咳嗽、顽咳、哮咳、风咳、痉咳、咳喘等不同，且有医家认为应归属"肺痹"、"哮病"的观点；其次，病因病机、辨证分型的观点分散，各家学说，难以归纳统一；第三，治疗方面虽有一些疗效较好的药物和方法，但大多样本量偏小或仅限于临床个案报道，尚缺乏临床大样本及作用机制的实验研究[21].本系统评价纳入的 17 个研究由于研究者对该病中医病因病机认识角度不同，造成了辨证施药的差异，纳入研究中症候分型包括风邪犯肺证、邪郁少阳证、肺热阴伤证、湿热闭肺证等，而其中药治法各不相同，包括宣肺止咳、和解少阳、养阴清热、清热化湿等多种治法，且在治法指导下的方药多为研究者的经验方或院内制剂，缺少目前公认的行之有效的方药，并且剂型、剂量及疗程不一，难以形成相对统一的中医辨证分型和规范化的治疗方案。
本系统评价纳入研究大多样本量偏小，尚缺乏大样本、多中心的中医临床研究。随机和盲法是减少偏倚的两个基本方法[22].虽然有 7 个研究[2,5,6,7,10,12,17]提及采用随机数字表进行分组，但大多数研究并未描述具体采用的随机方法，仅有 1 个研究提及分配隐藏。此外，大部分研究也未提及盲法。6 个研究[2,5,6,10,12,17]报告了退出 / 失访例数，但仅 1 个研究进行了意向治疗分析[5].此外，所有研究均未涉及样本量估算。在评价气道高反应方面，16 个研究选择的指标不一[1,5-14,15-19],缺乏统一性，存在较大偏倚。
中药安全性问题是目前医学界关注的热点。中药并非绝对安全，中药也会产生副反应，药物之间的相互作用可能也会导致严重后果。目前，大部分中药的不良反应和药物间作用都不清楚，因此对这些治疗安全性还须进一步研究。
综上所述，现有证据显示，在改善 CVA 患者咳嗽症状方面，中药治疗较单纯西药治疗有一定优势，但受纳入研究质量和数量限制，上述结论尚需今后开展更多高质量、大样本、设计严格的随机对照试验进一步确认。基于本研究结果，我们对未来此方面研究提出以下建议：① 提高研究方法学质量。详细报告随机分配序列的产生方法和随机方案的隐藏，尽可能采用盲法，并需详细报告失访例数及原因。② 进行试验前的样本量估算，使研究结果在下结论时有足够的把握度。③ 开展大样本、多中心的中药临床试验。④ 对中药不良反应进行监测及客观报告。
参考文献：
1 马高峰。 抗敏止嗽颗粒治疗咳嗽变异性哮喘89例。 中医研究， 2006,19（5）： 37-39.
2 支艳。 杨明会教授治疗气道高反应性咳嗽的临证经验研究。 北京：中国人民解放军军医进修学院， 2010.
