摘 要： 消化道内镜检查是消化道疾病诊疗的主要手段之一，对早期筛查胃癌及结直肠癌等消化道肿瘤有着重要的临床意义。消化内镜检查对患者配合度需求较高，非无痛消化道内镜诊疗时操作刺激强、患者自身应激保护反应大、胃肠道刺激性蠕动剧烈，不仅增大诊疗难度及误诊率，严重者还可能诱发患者心肺系统并发症。随着医疗技术的进步和舒适化诊疗概念的提出，在麻醉镇静、镇痛后实施消化道内镜诊疗极大的提高了医患满意度，显着提高检查的准确率，且能缓解消化道内镜治疗给患者所带来的身体不适和心理阴影，甚至降低检查后不良反应发生率。目前，国内外无痛消化道内镜诊疗麻醉用药方式及管理方式各有不同，如何更好的在舒适平稳的状态下有效地完成消化道内镜检查始终是临床关注的重点。本文就无痛消化道内镜麻醉药物选择的最新研究进展进行综述，以期为门诊无痛消化道内镜的镇静、镇痛提供更好的参考。
关键词 : 消化道内镜;丙泊酚;瑞马唑仑;芬太尼;
Abstract： Gastrointestinal endoscopy is one of the main methods of diagnosis and treatment of gastrointestinal diseases, and has important clinical significance for early screening of gastrointestinal tumors such as gastric cancer and colorectal cancer. During traditional gastrointestinal endoscopy, endoscope has a strong stimulating effect on patients, meanwhile, patients have a strong stress protection response and the gastrointestinal tract is violent. It not only increases the difficulty of the examination and the rate of misdiagnosis, it may also induce complications of the patient's cardiopulmonary system. With the development of medical technology and the concept of comfortable medical treatment, performing gastrointestinal endoscopy after anesthesia greatly improves the satisfaction of doctors and patients, and also significantly improves the accuracy of examinations. Most importantly, it can relieve the patient's physical discomfort and tension, and reduce the incidence of adverse reactions. At present, the anesthetic administration and management modes of painless gastrointestinal endoscopy are different at home and abroad. How to perform a safe and effective gastrointestinal endoscopy is always a major concern in clinical practice. This article reviews the latest research progress of the new drug and drug combinations of existing sedatives for painless gastrointestinal endoscopy, in order to provide new options for anesthesia and sedation in painless gastrointestinal endoscopy.
Keyword： gastrointestinal endoscopy; propofol; remimazolam; fentanyl;
近年来， 消化道癌症的发生率和致死率逐年升高[1], 消化道内镜下组织病理活检是早期筛查胃癌及结直肠癌的金标准。 传统非无痛消化内镜检查治疗时， 患者常因恶心、 呕吐等反应不能很好的配合内镜医生的操作， 导致患者诊疗时间延长、 检查准确度降低， 且重复检查意愿较低。 随着麻醉药物应用于消化道内镜检查中， 患者在镇静状态下可以高度配合内镜医生的操作， 提高疾病诊断准确率， 同时提高患者的舒适度、 减少术后不良反应， 具有更高的患者满意度及重复检查意愿。 目前各国根据具体情况和政策， 用于胃肠镜检查的镇静、 镇痛性麻醉药物和麻醉管理方式也各有不同。
苯二氮类药物小剂量镇静深度不足， 大剂量苏醒缓慢； α2-肾上腺受体激动剂右美托咪定具有一定镇静镇痛作用， 但极易唤醒； 阿片类药物有明确的镇痛作用但无镇静作用。 以上镇静药物的有效剂量范围在患者中差异很大， 甚至会出现相对应的各种并发症， 单一上述药物很难达到消化道内镜检查要求， 联合用药方案为目前无痛消化道内镜检查的主流手段。 临床研究一直致力于寻找更安全有效的替代方式， 未来瑞马唑仑等类似新型镇静、 镇痛药物的面世或许能带来改革[2], 本文就目前使用较多的无痛胃肠镜镇静药物及联合用药方案进行综述。
1、 麻醉药物使用现状
1.1、 丙泊酚
丙泊酚是目前应用最广泛的超短效镇静药， 能快速穿过血脑屏障， 起效、 苏醒迅速， 独特的药代动力学使得其成为当下多数消化内镜的首选镇静药物[3]。 但其对心血管系统及呼吸系统均有较明显的抑制作用[4], 且影响程度与用药剂量呈正相关， 剂量越大血压下降和呼吸抑制程度越大， 在既往有高血压病史的患者中降压作用更为明显， 目前暂无针对性的拮抗剂[5]。 其药代动力学参数还随着患者的体质量、 性别及年龄等因素变化， 所以临床建议老年患者或并发症较多的高危人群视情况减少使用剂量。 丙泊酚注射时患者注射痛发生率较高， 甚至有发生急性静脉炎的风险， 目前发生机制尚未明确； 其单独使用镇痛不足会引起患者烦躁及体动， 影响内镜医生操作， 对内镜医生熟练程度要求较高。 且治疗窗口狭窄， 可能需要反复追加药物， 药物剂量过大时可出现心率减慢， 血压下降等循环控制不佳的情况。
近年已有研究[5]开发出新型的丙泊酚衍生物—环泊酚， 与丙泊酚同属于短效GABAA受体调节剂， 作用机制相似， Ⅱ、 Ⅲ期药物临床试验结果显示比传统丙泊酚更适用于短小诊疗操作的镇静。 其起效迅速， 同一镇静深度下仅需丙泊酚剂量的1/4, 注射痛发生率仅为传统丙泊酚的1/10, 呼吸及循环系统抑制发生率低， 恢复更快、 患者满意度更高[6], 上市后应用前景广泛。
1.2 、阿片类药物
阿片类药物指自然生成的、 半合成的通过与阿片受体结合产生效应的一类药物， 是目前最有效的镇痛药物， 有4种类型的受体在包括μ受体(MOR)、 κ受体(KOR)、 δ受体(DOR)、 FQ受体(ORL1)存在于人体脊髓、 外周神经、 胃肠细胞上， 不同的受体产生不同的效应， 不同的阿片类药物的效果取决于其作用的受体， 除了镇痛作用外， 也有不同的不良反应。 临床上代表药物有芬太尼类(芬太尼、 舒芬太尼、 瑞芬太尼)、 羟考酮、 纳布啡等， 用于无痛胃肠镜可提高麻醉的镇痛效果， 联合丙泊酚使用时可以显着缓解丙泊酚注射引起的注射痛。
1.2.1 、芬太尼家族药物
1.2.1.1、 芬太尼
属于短效阿片类镇痛药， 镇痛效果强， 使用安全范围剂量对呼吸循环系统无影响， 使用后血流动力学较稳定， 静脉注射后约1 min起效， 可维持30～60 min, 起效时间短、 代谢速度较快[7], 广泛用于无痛消化内镜检查。
1.2.1.2 、阿芬太尼
属于超短效阿片类药物， 单次静脉注射后30 s起效， 1.4 min达到峰值， 维持时间约15 min, 治疗指数约为芬太尼的4倍， 镇痛强度是吗啡的15倍[7]。 主要经肝脏多种CYP3A酶代谢， 代谢产物均无药理活性。 阿芬太尼已在英国上市多年， 说明书显示其可用于小儿镇痛、 与镇静药联合用于门诊麻醉及机械通气全麻诱导。 大量临床研究结果显示其用于全麻诱导时， 不易诱发呛咳， 呼吸循环抑制及术后并发症发生率低， 可提高围术期安全性[8]。 其起效快、 代谢快、 镇痛作用强的药理特点尤其适用门诊消化道内镜等短小手术。 但国外使用经验未必适用于所有人种， 阿芬太尼的应用前景还需大量临床研究， 探索最佳剂量及使用方法。
1.2.1.3 、舒芬太尼
舒芬太尼也是临床常用的阿片类镇痛药， 是目前镇痛效果最强的一种高选择性μ阿片受体激动剂， 清除半衰期短(2 min)脂溶性高， 不会明显蓄积在体内。 给药后起效迅速、 维持时间长， 其引起的呼吸抑制主要通过激动脑干呼吸中枢μ2受体， 产生剂量依赖性呼吸抑制， 镇痛效果是芬太尼的5～10倍。 舒芬太尼复合丙泊酚诱导能达到良好的镇静、 镇痛效果， 与芬太尼相比较， 舒芬太尼拥有更好的镇痛效果， 血流动力学更稳定， 安全性更高[9]。
1.2.1.4、 瑞芬太尼
是一种新型的超短效μ-阿片受体激动剂， 药理学特性具有独特的优势， 注射后可迅速被非特异性酯酶水解， 不经肝、 肾代谢， 起效迅速， 清除快， 长时间输注无蓄积效应[10], 广泛应用于全身麻醉及无痛消化内镜， 具有很高的安全性， 停药后镇痛作用很快消失， 与芬太尼相比， 瑞芬太尼的麻醉起效更快， 术后苏醒时间更短[11]。 但其有明显的心血管及呼吸抑制， 虽可通过减慢注射速度而减少循环、 呼吸系统抑制的发生， 但门诊无痛胃肠镜等手术室外麻醉由于患者多为非住院， 诊疗前无完整的检查结果， 加上手术室外设施条件、 人员配置等原因存在更高的麻醉风险， 临床上较少将其用于无痛胃肠镜等短小检查。
1.2.2 、羟考酮
羟考酮是强效半合成阿片类药物， 激动μ受体和κ受体， 具有镇痛、 镇静、 镇咳等作用， 对内脏性疼痛镇痛效果强于其他阿片类药物， 起效快， 不良反应少， 呼吸抑制及成瘾性均较其他阿片类药物少[12]。 研究表明[13]羟考酮用于无痛消化内镜检查中， 可取得与其他阿片类药物同样的效果， 且呼吸抑制、 术后不良反应的发生率明显降低， 患者满意度较高。
1.2.3、 纳布啡
纳布啡是新型阿片受体激动拮抗药， 适用于各种疼痛治疗， 主要对κ受体起完全激动作用， 镇痛效果与吗啡相当， 纳布啡还对μ受体具有部分拮抗作用， 从而降低其呼吸抑制和药物依赖的发生率， 甚至可拮抗μ受体相关的副作用， 与其他阿片类药物用于无痛消化内镜的镇痛镇静效果相当， 且对呼吸、 循环系统的影响较小、 苏醒时间更短[14], 更适合门诊无痛消化内镜等短时间手术。
1.3、 右美托咪定
右美托咪定是一种镇静催眠药物， 一种选择性α2肾上腺素受体激动剂， 具有独特的药代动力学， 其作用类似于可乐定， 具有镇痛、 镇静、 抗焦虑等作用[15]。 在全身麻醉诱导时， 可抑制气管插管反应， 且具有优异的血流动力学特征， 因目前还未明确其最佳负荷量， 在无痛消化内镜等短小手术中应用较少。 有研究报道[10]大多数消化内镜检查时间较短不超过10 min, 而右美托咪定诱导及恢复时间均较长， 即使联合其他麻醉药物使用， 也很难将其用于消化内镜检查或治疗[16]。
1.4 、苯二氮类
1.4.1、 咪达唑仑
咪达唑仑是一种短效苯二氮类药物， 作用于中枢的GABA受体， 具有快速镇静、 催眠、 抗焦虑、 抗惊厥及强效顺行性遗忘等作用。 静脉注射后1～2 mim起效， 效果持续15～80 min, 可使患者保持自主呼吸和部分意识。 在丙泊酚广泛使用前， 咪达唑仑是无痛消化内镜检查的首选麻醉药物。 随着各类新型镇静药物面世， 因为其可引起呼吸抑制、 恢复时间过长[17], 单独使用并不适用与消化内镜检查等短小手术而逐渐减少其在无痛消化道内镜中的应用。 与丙泊酚相比， 使用咪达唑仑患者满意度较低， 但研究表明[18], 在儿童患者进行消化内镜检查前， 口服咪达唑仑可以增加儿童的配合度， 虽然镇静效果可能没有使用丙泊酚好， 但可以降低静脉麻醉药物的剂量， 还具有明显的安全优势。
1.4.2、 瑞马唑仑
瑞马唑仑是新型的苯二氮类麻醉药物， 属于超短效镇静、 麻醉药物， 与咪达唑仑一样通过加强含有 γ亚基的 GABAα受体的活性而发挥作用， 使得通道开放、 增加氯离子内流， 引起神经细胞膜超极化从而抑制神经元活动引发镇静和麻醉诱导的作用。 苯磺酸瑞马唑仑消除半衰期短、 不依赖于细胞 P450 酶代谢， 瑞马唑仑起效快， 代谢快， 且代谢产物无活性， 药物之间的相互作用较弱[10,19]。 研究表明[4,20], 在用于无痛胃肠镜检查的患者Ⅱa期临床试验中， 其起效时间与咪达唑仑类似， 恢复时更短。 但瑞马唑仑也存在呼吸暂停的问题， 尽管可以为无痛消化内镜提供安全有效的镇静， 但是否能成为丙泊酚的替代品， 还需要更多的研究验证。
1.5 、氧化亚氮
除静脉注射药物外， 氧化亚氮(N2O)也可用于消化道内镜的麻醉。 N2O是一种较安全有效的吸入性镇痛药物， 无色、 味甜、 无刺激性气味、 化学性质稳定， 通过抑制中枢神经系统兴奋性神经胶质的释放和神经冲动的传导， 从而产生药理作用， 对呼吸和肝、 肾功能无明显影响。 镇痛及镇静效果好、 不良反应较少， 起效快(30～50 s), 停止吸入后经肺泡排除， 代谢迅速[21]。 研究表明[22], 无痛胃镜中使用N2O与静脉麻醉的对照研究中， 吸入N2O组术中血流动力学更为平稳、 不良反应少、 恢复时间短。 近年N2O吸入麻醉在消化道内镜检查中的应用逐渐被关注， N2O吸入麻醉可明显缓解患者紧张焦虑的情绪， 患者始终保持清醒状态， 配合度较高， 苏醒时间、 离院时间均明显缩短[22]。 但相关研究[23]指出N2O对不同个体的镇静镇痛效力不同， 主要受年龄、 性别的影响， 少数患者在吸入理想剂量的N2O时无明显麻醉效应。 徐胜浩等[24]研究发现， N2O用于无痛胃镜检查中可能是引起患者出现恶心、 干呕等咽部刺激反应的原因， 且医生及患者满意度均低于丙泊酚镇静组， 患者再次检查意愿降低。 目前国内外未完全明确N2O的作用机制， 影响N2O的镇痛、 镇静效果及不良反应发生的因素还需更多的研究进一步验证。
2 、麻醉药物联合应用
临床上为提高临床用药安全性， 同时发挥各种药物的优势， 将各种麻醉药物联合使用， 该方式能够减少某一种麻醉药物静脉单独使用剂量， 达到降低并发症发生率及提升镇静效果和苏醒速度的目的。 美国胃肠内镜学会(ASGE)发布的2017版胃肠内镜检查的镇静和麻醉指南中推荐镇痛镇静联合用药， 可使患者达到轻中度镇静并满足检查需要[25]。
2.1 、丙泊酚联合阿片类药物
丙泊酚起效快、 术后苏醒快， 常在短时间达到较深的镇静程度。 但其作为麻醉药镇痛作用不理想， 患者在消化内镜检查中常因为镇痛不足引起体动， 且术后疼痛也较明显， 单独使用时静脉注射药物剂量较大。 临床应用丙泊酚镇静常出现各种心肺并发症， 如低血压、 心律失常、 呼吸抑制、 缺氧， 且随着用药剂量增加而增加。 目前临床上大多将丙泊酚配伍阿片类药物使用， 增强镇痛效果， 减少丙泊酚的用量以减少剂量过大引起的不良反应。 小剂量芬太尼联合丙泊酚在检查中可缓解患者痛苦同时降低术后不良反应发生率， 麻醉效果好且不良反应少。
但是联合阿片类药物进行麻醉也有一些副作用， 如呼吸抑制、 心率降低， 与单独使用丙泊酚麻醉比较， 术后苏醒时间更长。 刘智文[26]研究表明丙泊酚联合盐酸纳布啡用于无痛胃镜检查中， 效果优于丙泊酚联合其他阿片类药物， 且呼吸抑制等不良反应更少， 应得到广泛关注。 目前我国多家医院正在进行阿芬太尼复合镇静药物应用于消化道内镜的剂量探索及不同药物组合的临床试验， 有望为门诊消化道内镜等短小手术的麻醉提供新选择， 同时也应当关注未知的不良反应， 保障患者生命安全。 对进行无痛胃肠镜检查的患者， 联合阿片类药物进行麻醉， 显着提升了检查质量及麻醉效果。
2.2、 丙泊酚联合利多卡因
利多卡因是酰胺类中效局麻药， 麻醉效能稳定、 作用持久、 起效快、 渗透力强， 安全性较高。 临床上常用于局部麻醉、 治疗室性心律失常国内外已有研究报道， 静脉注射利多卡因后再注射丙泊酚， 可有效缓解丙泊酚引起的注射痛， 合并使用止血带可延长利多卡因在外周静脉的停留时间， 镇痛效果更佳， 同时也能减少丙泊酚的用量。 研究表明[27]在动物实验中， 利多卡因还可以减少内脏疼痛及腹痛。 在肠镜检查中， 利多卡因还增加了人体对CO2的同期反应[23]。 Foster等[28]研究发现在丙泊酚联合氯胺酮的结肠镜镇静过程中， 加入1.5 mg/kg的利多卡因与同等剂量的生理盐水比较， 在不影响麻醉效果、 内镜医生工作的前提下， 利多卡因可以减少50%的丙泊酚用量， 从而达到辅助用药减少并发症的目的， 同时还改善了结肠镜检查后的疼痛及疲劳感。
2.3、 丙泊酚联合其他药物
氯胺酮是传统的静脉麻醉药， 通过抑制兴奋神经达到麻醉效果， 但在使用中会出现幻觉、 烦躁等不良反应， 目前临床应用逐渐减少， 消化内镜检查中可以将丙泊酚配伍氯胺酮使用， 以提升麻醉效果、 减少不良反应， 对患者的血压和心率影响较小。 依托咪酯是一种短效非巴比妥类静脉麻醉药， 是咪唑类衍生物， 临床常用的为脂肪乳剂， 其起效快， 对呼吸系统无明显的抑制作用， 对循环系统的影响较轻[29]。 但其对肾上腺皮质功能有抑制作用， 注射时肌阵挛发生率高。 临床上将依托咪酯与丙泊酚联合应用于无痛消化内镜检查麻醉， 有效减少了不良反应及术后认知功能障碍的发生率， 缩短了手术时间、 麻醉后苏醒时间， 术中血流动力学稳定， 注射痛及肌阵挛发生率均降低， 发挥了各自的优势。
3、 展望与小结
目前临床上已较少使用单一药物完成消化内镜的麻醉， 联合用药可有效发挥镇静、 镇痛药物作用优势， 维持术中患者生命体征稳定， 减少单一静脉药物剂量而减少各种不良反应， 在保证安全、 有效的镇静的前提下， 还可改善术后恢复情况及术后疼痛、 疲劳感， 获得较高的患者满意度[28]。 此外， 一些新型短效麻醉药物， 如丙泊酚衍生物—环泊酚临床试验结果显示与丙泊酚相比， 环泊酚术后恢复更快、 患者满意度更高、 注射痛发生率明显降低[5]; 新型苯二氮类药物瑞马唑仑在目前的临床试验中也表现不良反应少， 同时具有镇静、 镇痛足够， 起效迅速、 恢复快等诸多优势[30]。 有望用于无痛消化内镜提供一种全新、 安全有效的的麻醉方式， 可能是未来医药领域发展的新趋势， 为麻醉及内镜医生、 患者带来更大的益处。
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