摘 要： 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是肠道的慢性炎症性疾病，除了典型的肠内表现外，患者还可伴有多种口腔表现，其中牙周病受到越来越多的关注。IBD与牙周病在发病机制上存在相似性，均与局部微生物及免疫稳态失衡有关。因此，本文就IBD对牙周病影响的证据及可能机制做一综述。
关键词 : 炎症性肠病;牙周病;微生物;免疫反应;
Abstract： Inflammatory bowel disease(IBD) is a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract. Except for predominant bowel symptoms, patients may also have oral manifestations, of which periodontal disease has gained increasing attention. The pathogeneses of IBD and periodontal disease can both be related to disturbance of local microbial and immune homeostasis. Therefore, the purpose of this paper is to summarize the evidences and possible mechanisms of the effect IBD may have on periodontal disease.
Keyword： inflammatory bowel disease; periodontal disease; microbe; immune response;
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)主要包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colititis, UC),临床主要表现为反复发作的腹痛、腹泻等。此外，IBD还可伴有口腔表现。以往认为，IBD的口腔表现主要为肉芽肿性唇炎、增殖性化脓性口炎、口腔溃疡等，而近年来的证据显示，IBD与牙周病之间存在一定关联[1,2,3]。牙周病是一种主要累及牙周支持组织的炎症性疾病，被认为与多种全身疾病有关，严重的牙周病可引起牙齿松动、脱落[4,5]。目前研究表明，IBD与牙周病在致病机制方面存在一定联系，二者均与局部微生物及免疫稳态失衡有关，本文就IBD对牙周病影响的证据及可能机制做一综述。
1 、IBD对牙周病影响的临床研究证据
1978年，Lamster等[6]报导了1例CD伴快速进展性牙槽骨丢失的病例，此后越来越多的学者开始关注IBD对牙周组织的影响。Zhang等[7]的一项研究表明，IBD患者牙周炎的患病率显着高于对照者，IBD增加患牙周炎的风险(OR=4.54,95%CI:2.66-7.76,P<0.001)。Vavricka等[8]比较了113例IBD患者与113例匹配健康对照者的口腔健康相关指标，结果表明，IBD患者牙周相关指标如探诊出血、牙周袋深度等与健康者存显着差异，IBD显着增高患牙龈炎(OR=4.56,95%CI=1.47-14.12,P=0.005)与牙周炎(OR=3.92,95%CI=1.91-8.05,P<0.001)的风险。Chi等[9]的一项队列研究纳入了6657例CD患者及26628例健康对照者，调整了社会经济地位、治疗药物等干扰因素后发现，CD患者发生牙周炎的风险是健康对照者的1.36倍(HR=1.36,95%CI=1.25-1.48,P<0.001)。Papageorgiou等[10]的一项Meta分析结果也显示，IBD患者患牙周炎的风险更高，每1000例患者中，牙周病人数比无IBD者多332例(P<0.001)。
Habashneh等[11]的一项研究发现，IBD患者平均菌斑指数和平均牙龈指数较无IBD者明显更高，提示IBD患者牙周病患病率及风险的增加可能与口腔健康状况不良有关。而Koutsochristou等[12]的研究则表明，即使在口腔卫生习惯、菌斑控制水平与健康对照者无显着区别的情况下，IBD患者牙龈炎患病率及牙周治疗需求仍显着高于对照者，表明IBD与牙周病之间可能存在更为复杂的联系。动物实验的结果也与上述研究相符，Pietropaoli等[13]发现，在无特殊干预时CD模型小鼠即可自发性发生牙周炎，此外，牙周炎的严重程度与小鼠回肠评分的严重程度呈正相关。目前的证据还显示，口腔异味作为牙周病的常见伴发症状，在IBD中较为高发。Laranjeira等[14]对113例IBD患者及58例健康对照者行问卷调查及临床检查，结果显示IBD患者口腔异味、口干、反酸等症状较对照者普遍，与其他学者的研究结果相符。IBD患者口腔异味高发的原因尚未明确，有学者认为可能与肠道中硫酸盐还原菌数量的增加，使得硫化氢浓度升高有关[15,16]。
上述证据均表明，IBD患者牙周病患病率较高，患牙周病风险增加，IBD患者牙周治疗需求显着高于健康者，且IBD患者牙周炎的严重程度可能与疾病活动性有关。这提示IBD患者是牙周病可能的易感人群，口腔症状可能是疾病活动的表征，因此，IBD患者的牙周健康管理尤为重要。
2 、IBD对牙周病影响的可能机制分析
2.1、 微生物学影响
目前多数学者认为，IBD患者肠道中存在微环境稳态失调。多项基于细菌16sRNA的测序结果显示，IBD患者肠道菌群多样性降低，厚壁菌门细菌丰度下降，变形菌门细菌丰度上升。研究结果还表明，IBD患者口腔菌群也可发生改变[17,18,19]。
Brito等[20]的一项研究纳入了牙周炎患者45例，其中伴IBD者30例，对照者15例，采集龈下菌斑并使用棋盘DNA杂交技术检测菌群组成，结果表明，IBD与对照组间牙周临床参数无显着差异，但其龈下菌斑组成与对照组显着不同。IBD患者龈下菌斑中产黑色素普氏菌、金黄色葡萄球菌、咽峡炎链球菌、变异链球菌水平显着高于对照者。这项研究提示，即使表现出相似的牙周临床参数，IBD患者龈下菌斑中与机会性感染有关的细菌水平也更高，这可能与微生物-宿主相互作用有关。动物研究发现，IBD可在门与纲水平引起小鼠舌部、黏膜、唾液微生物组成变化，其中唾液的变化尤为明显[21]。Said等[22]使用焦磷酸测序分析了IBD患者与健康对照者的唾液微生物组成，结果表明，IBD患者唾液中普氏菌属与韦荣菌属细菌丰度显着高于对照者，链球菌属和嗜血杆菌属细菌丰度显着低于对照者。对IBD患者唾液中免疫标志物的分析显示，IBD患者唾液溶菌酶水平显着低于对照者，此外，IBD患者唾液中抗菌肽LL-37、白细胞介素(interleukin, IL) -1β水平显着高于对照者。与对照者相比，UC患者唾液中IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)显着升高，CD患者唾液中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α水平显着升高。这些数据表明，IBD患者口腔常常处于炎症状态。该研究还发现，IBD患者唾液中普氏菌属水平与IL-1β水平呈正相关，与溶菌酶水平呈负相关；韦荣菌属水平与溶菌酶水平呈负相关。
以上研究结果表明，IBD患者不仅存在肠道菌群失调，还可能存在口腔微生物稳态失衡，且口腔微生物稳态的失衡与宿主的炎症状态变化之间存在一定联系。
2.2、 免疫学影响
目前研究显示，除了影响口腔微生物的稳态外，IBD还可能通过多种方式引起口腔局部免疫反应的变化。
NOD样受体家族含热蛋白结构域蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing protein 3,NLRP3)炎症小体能够识别病原相关分子模式或者损伤相关分子模式，激活Caspase-1并产生促炎因子IL-1β和 IL-18,从而在免疫反应中发挥重要作用。以往认为这与肠道的炎症反应有关，近年来的研究则显示这一过程可能在肠炎过程中起保护作用[23]。NLRP3炎症小体可被多种微生物成分激活，如脂多糖、肽聚糖等，因此其在牙周病中的作用也引起了学者们的关注。Isaza-Guzm昣n等[24]发现，牙周炎患者唾液中NLRP3、IL-1β水平明显高于健康对照者，其水平与探诊深度、附着丧失程度等牙周临床参数呈正相关。尽管目前NLRP3炎症小体参与IBD与牙周病的机制尚未完全阐明，但研究表明其基因多态性与IBD及牙周病易感性均有关，提示NLRP3炎症小体在这两种疾病联系中的作用[25,26,27,28]。
此外，IBD对牙周病的影响可能与细胞因子水平改变有关。Figueredo等[29]对比了IBD伴牙周炎患者与无IBD牙周炎患者龈沟液、血清中多种细胞因子水平发现，IBD患者探诊较浅部位龈沟液中的IL-4水平明显低于健康者，血清中IL-18水平显着高于健康者，在UC患者中，血清IL-18的水平与龈沟液中IL-1β水平呈显着正相关。IL-4可抑制破骨细胞的作用，因此龈沟液中低水平的IL-4可能与牙周组织破坏有关[30]。IL-18是一种促炎因子，可通过激活NF-κB信号通路促进人牙周韧带成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9,从而影响慢性牙周炎的发生和发展[31,32]。同样，IL-1β也被认为可促进MMP释放、促进破骨细胞形成和骨吸收。这表明IBD可能使全身及口腔局部细胞因子水平向促进炎症发生的方向变化。还有研究发现，IBD患者牙龈炎症评分与肠道炎症评分呈显着正相关，在这两种组织中，不同的辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)细胞因子之间存在相关性，且两种组织中IL-1β、TNF-α与IL-17A之间亦存在相关性，提示组织中存在促炎性细胞因子的聚集[33]。因此，IBD可能通过影响机体细胞因子的表达与牙周病相关，其中Th17细胞因子可能发挥着重要作用。
中性粒细胞在许多炎症性疾病过程中都起着重要作用。现有证据表明，牙周病与IBD中均存在中性粒细胞功能失调。Lamster等[34]发现，IBD患者的血清中性粒细胞代谢活动显着高于健康对照者，而唾液中性粒细胞代谢活动平均比对照组降低45%,推测这可能与IBD患者早期外周血中性粒细胞的激活，损害中性粒细胞池对口腔微生物的反应有关。Denson等[35]对CD患儿血清中性粒细胞活化、ROS产生水平、细菌提呈和杀灭的情况、与NADPH有关基因的突变情况进行了研究，结果表明，与对照组相比，儿童CD患者血清中性粒细胞产生低水平ROS的比例更高(47% vs. 15%,P=0.02)。在中性粒细胞产生正常水平ROS的儿童中，仅有7%的儿童携带NADPH基因的等位基因，这些等位基因具有潜在破坏性，可引起错义突变，而中性粒细胞产生低水平ROS的儿童中携带等位基因的频率达到38%,二者间差异有统计学意义，提示IBD患者可能存在中性粒细胞功能失调。然而，许多正常的生理过程，如中性粒细胞产生中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps ,NETs)捕获、杀灭病原体的过程依赖于ROS,这种作用在牙周组织中尤为重要[36]。此外，中性粒细胞还可表达钙卫蛋白，这种蛋白被认为与多种炎症性疾病有关。Majster等[37]发现，与对照组相比，IBD患者唾液中的钙卫蛋白浓度显着升高。而在牙周炎患者唾液中，钙卫蛋白水平亦显着升高[38],钙卫蛋白的促炎亚单位S100A9可通过TLR4介导的NF-κB和MAPK信号通路促进人牙龈成纤维细胞表达IL-6和IL-8,从而参与牙周病进程[39]。因此，中性粒细胞的异常也可能是联系IBD与牙周病的重要途径之一。
以上研究表明，IBD可能通过多种免疫相关途径对牙周病产生影响，如影响宿主对病原体的识别、全身及口腔局部细胞因子的变化、中性粒细胞的功能等，但具体的调控机制仍待挖掘。
3 、展望
IBD患者肠外表现可涉及全身多个部位，如口腔、皮肤、骨骼肌系统、肝、胆、眼等。口腔表现可分为特异性病变与非特异性病变，特异性病变表现与肠道病变相同，只是位于口腔，而非特异性病变包括口腔溃疡、牙龈炎、牙周炎等[1,2]。既往的研究多关注IBD的口腔黏膜病变，而目前大量的临床证据表明IBD患者牙周健康情况不容乐观，其牙周病患病率高、牙周病风险增加、牙周治疗需求量增加。牙周病可导致牙齿松动、缺失，极大程度上影响患者的生活质量。因此，除了缓解患者的肠道症状外，临床医生还应该关注IBD患者的牙周健康管理。虽然IBD与牙周病相关的机制仍未完全阐明，但多数学者认为，这两种疾病均与局部微生物及免疫稳态失衡有关，针对这两种疾病发病机制方面的进一步研究可能为临床治疗提供新思路。
参考文献
[1] Greuter T,Vavricka SR. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease-epidemiology.genetics, and pathogenesis [J] Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2019,13(4):307-317.
[2] Tan CX, Brand HS,de Boer NK, et al. Gastrointestinal diseases and their oro-dental manifestations:Part 1:Cron's disease [J] Br Dent J,2016,221(12):794-799.
[3] Tan CX, Brand HS,de Boer NK, et al. Gastrointestinal diseases and their oro-dental manifestations:Part 2:Ulcerative colitis [J] .Br Dent J.2017.222():53-57.
[4] Yang H,Xiao L,Zhang L,et al. Epidemic trend of periodontal disease in elderly Chinese population,1987-2015:a systematic review and meta-analysis [J] Sci Rep,2017,7:45000.
[5] Liccardo D,Cannavo A, Spagnuolo G,et al.Periodontal disease:A risk factor for diabetes and cardiovascular disease [J.Int J Mol Sci,2019,20(6)-:1414.
[6] Lamster 1,Sonis S, Hannigan A,et al.An association between Crohn's disease periodontal disease and enhanced neutrophil function [J]J Periodontol, 1978,49(9):475-479.
[7] Zhang L, Gao X,Zhou J,et al.Increased risks of dental caries and periodontal disease in Chinese patients with inflammatory bowel disease[J].Int Dent J,2020,70(3):227-236.
[8] Vavricka SR,Manser CN,Hediger S,et al. Periodontitis and gingivitis in inflammatory bowel disease:a case-control study [J] Inflamm Bowel Dis,2013,19(13).2768-2777.
[9] Chi YC,Chen JL,Wang LH,et al.Increased risk of periodontitis among patients with Crohn's disease:a population-based matched-cohort study [J].Int J Colorectal Dis ,2018,33(10):1437-1444.
[10] Papageorgiou SN,Hagner M.Nogueira AV,et al. Inflammatory bowel disease and oral health:systematic review and a meta- analysis [J]J Clin Periodontol,2017 .44(4):382-393.
[11] Habashneh RA,Khader YS Alhumouz MK,et al. The association between inflammatory bowel disease and periodontitis among Jordanians:a case-control study [J]J Periodontal Res ,2012,47(3):293-298.
12] Koutsochristou V,Zellos A, Dimakou K,et al.Dental caries and periodontal disease in children and adolescents with inflammatory bowel disease:A case-control study [J].Inflamm Bowel Dis .2015,21(8):1839-1846.
[13] Pietropaoli D,Del Pinto R,Corridoni D.et al.Occurrence of spontaneous periodontal disease in the SAMP1/YitFc murine model of Crohn disease [J]J Periodontol,2014.85(12):1799-1805.
[14] Laranjeira N,Fonseca J,Meira T,et al. Oral mucosa lesions and oral symptoms in inflammatory bowel disease patients [J].Arq Gastroenterol,2015,52(2): 105-110.
[15] Lauritano D, Boccalari E,Di Stasio D,et al.Prevalence of oral lesions and correlation with intestinal symptoms of inflammatory bowel disease:a systematic review [J]. Diagnostics (Basel),2019,9(3):77.
[16] Kumar KM,Nachiammai N,Madhushankari GS Association of oral manifestations in ulcerative colitis:A pilot study [J] J Oral Maxillofac Pathol,2018,22(2): 199-203.
[17] Matsuoka K,Kanai T.The gut microbiota and inflammatory bowel disease [J] Semin Immunopathol,2015,37(1):47-55.
[18] Lucas Lopez R,Grande Burgos MJ G畛Ivez A,et al.The human gastrointestinal tract and oral microbiota in inflammatory bowel disease:a state of the science review [J].APMIS,2017,125(1):3-10.
[19] Van Dyke TE,Dowell VR Jr,Offenbacher S,et al.Potential role of microorganisms isolated from periodontal lesions in the pathogenesis of inflammatory bowel disease [J.InfectImmun, 1986, 53(3):671-677.
[20] Brito F,Zaltman C,Carvalho AT,et al. Subgingival microflora in inflammatory bowel disease patients with untreated periodontitis [J] Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(2):239-245.
[21] Rautava J,Pinnell LJ,Vong L,et al.Oral microbiome composition changes in mouse models of colitis [J]J Gastroenterol Hepatol,2015,30(3):521-527.
[22] Said HS ,Suda W,Nakagome S, et al.Dysbiosis of salivary microbiota in inflammatory bowel disease and its association with oral immunological biomarkers [J].DNA Res ,2014,21(1):15-25.
[23] Zhen Y,Zhang H.NLRP3 inflammasome and inflammatory bowel disease [J]Front Immunol,2019,10:276.
[24] Isaza-Guzm畛n DM,Medina-Piedrahita VM,Gutierrez-Henao C,et al. Salivary levels of NL RP3 inflammasome-related proteins as potential biomarkers of periodontal clinical status [J]J Periodontol,2017,88(12): 1329-1338.
[25] Cheng R,Liu W,Zhang R,et al.Porphyromonas gingivalis-derived lipopolysaccharide combines hypoxia to induce Caspase-1 activation in periodontitis []Front Cell Infect Microbiol,2017,7:474.
[26] Yoshida K,Okamura H,Hiroshima Y,et al.PKR induces the expression of NLRP3 by regulating the NF-KB pathway in Porphyromonas gingivalis-infected osteoblasts [J].Exp Cel1 Res,2017,354();:57-64.
[27] Hanaei S,Sadr M,Rezaei A.et al.Association of NL RP3 single nucleotide polymorphisms with ulcerative coltis.A case-control study [J] Clin Res Hepatol Gastroenterol,2018.42(3):269-275.
[28] Bonilla-Leon DM,Hurtado-Cadavid MC, Tobon-Arroyave SI.Determination of NLRP3 (rs4612666) and IL-1B (rs1143634) genetic polymorphisms in periodontally diseased andhealthy subjects [J] Arch Oral Biol,2016 65:44-51.
[29] Figueredo CM, Brito F, Barros FC,et al.Expression of cytokines in the gingival crevicular fluid and serum from patients with inflammatory bowel disease and untreated chronicperiodontitis [J]J Periodontal Res,2011,46(1)-141-146.
[30] Ujie Y,Karakida T,Yamakoshi Y,et al.Interleukin-4 released from human gingival fibroblasts reduces osteoclastogenesis [J] Arch Oral Biol,2016.72:187-193.
[31] Wang F,Guan M,Wei L,et alIL-18 promotes the secretion of matrix metalloproteinases in human periodontal ligament fibroblasts by activating NF-KB signaling [J].Mol Med Rep,2019,19(1):703-710.
[32] Nair V,Bandyopadhyay P,Kundu D,et al. Estimation of interleukin-18 in the gingival crevicular fluid and serum of Bengali population with periodontal health and disease [J]J Indian Soc Periodontol,2016 20(3):260-264.
[33] Figueredo CM,Martins AP,Lira-Junior R,et al.Activity of inflamatory bowel disease infuences the expression of cytokines in gingival tissue [J] Cytokine,2017.95.1-6.
[34] Lamster IB,Rodrick ML Sonis ST,et al.An analysis of peripheral blood and salivary polymorphonuclear leukocyte function,circulating immune complex levels and oral status inpatients with inflammatory bowel disease [J]J Periodontol,1982 ,53(4):231-238.
