3.2针对ALI/ARDS细胞与分子信号通路阻断剂的临床试验
上述各种临床前期中阻断ALI/ARDS的有效措施，在临床试验中的效果均不满意。虽然动物模型有助于我们进一步认识ARDS的发病机制，但对于治疗ARDS方面的用途仍然有限。目前，在治疗ARDS方面，经Ⅲ期临床试验证实唯一有效的治疗措施是保护性机械通气方法，这种通气方式不仅能减少肺泡扩张度，而且可以降低体内IL-6释放〔21〕。
其他针对ALI/ARDS的各种细胞学和分子病理学水平的手段，包括抗炎症措施、促肺细胞的生长因子及凝血与补体激活系统的阻断剂等尚在研究和临床试验阶段，见表1.
抗炎症措施：
ARDS早期以急性炎症反应为主，尤其是中性粒细胞的趋化与激活起着重要作用。因此，阻断中性粒细胞及其产物可能有效地预防和控制ALI/ARDS.但是，尽管临床前期和Ⅱ期临床试验表明中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司钠可能有效，但实际上西维来司钠对ARDS的治疗效果不仅无效，而且还可能加重病情〔22〕。此外，中性粒细胞趋化因子受体（CXCR1/2）阻断剂的研究仍仅限于动物实验。
在ARDS早期 （发病48h内）或后期 （发病14d后）应用大剂量激素治疗，均未能改善ARDS患 者的病死率和并发症发生率〔23-24〕。但在ARDS纤维增生期的初期应用低剂量的激素治疗可能有益〔25〕。近年来还发现，维生素C和维生素D可能具有抗炎症作用，尽管其机制尚不清楚〔26-28〕。因此，目前Ⅱ期临床试验正检验维生素D对ARDS高危人群的预防作用以及维生素C对ARDS的治疗作用。针对生长因子的措施：近年来，对肺泡上皮细胞的保护措施和促细胞生长的方法也在尝试中。
比如角质化细胞生长因子（KGF），又称纤维母细胞生长因子-7（FGF-7），能刺激气道上皮细胞的分裂与增殖，并具有保护上皮细胞的作用〔29〕。更重要的是，KGF还能刺激肺泡上皮细胞生成和分泌粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子（GM-CSF），从而增强肺泡巨噬细胞的抗菌能力〔30〕。但是，尽管临床试验证明前期采用KGF治疗ARDS可能有效，但多中心Ⅱ期临床试验证明该方法是无效的。
GM-CSF也进行了Ⅱ期临床试验，研究发现GM-CSF似乎能降低肺外其他脏器功能衰竭的发生率（约降低6%）和病死率（降低26%）〔31〕，其结果与GM-CSF对治疗败血症的Ⅱ期临床试验结果相似〔32-35〕。最近组成的ALI预防与早期治疗研究网正组织进行一项关于早期应用GM-CSF预防和治疗脓毒性休克或重症脓毒症引起的ARDS的临床试验。肝细胞生长因子（HGF）主要由纤维母细胞合成和分泌，并通过旁分泌机制促进肺泡Ⅱ型上皮细胞和支气管上皮细胞的生长〔36〕，还可促进受损的肺上皮细胞的修复。但是，HGF在ALI/ARDS治疗中的作用尚未见临床试验报道。
针对凝血与补体激 活 系统：脓 毒 症 和ALI/ARDS的共同特征是全身凝血系统和补体系统的大量激活，导致血管内皮细胞损伤、微血栓形成以及补体介导的中性粒细胞和血小板被激活〔37〕。受损的内皮细胞可释放各种组织因子和微粒体，从而进一步激活凝血和补体系统，使ALI/ARDS病情恶性循环。尽管凝血和补体系统的激活在ARDS发病中起重要作用，但是阻断凝血和补体激活系统的措施对于ARDS的预防和治疗似乎无效。然而，小样本单个中心的Ⅱ期临床试验结果表明，ARDS患者雾化吸入肝素可能可以缩短机械通气的时间〔38〕。因此，大样本Ⅱ期临床试验已经开始，以验证雾化吸入肝素对ARDS的预防作用。补体C3a和C5a在ALI/ARDS发病中起重要作用，而且临床前期试验发现蛋白C1酯酶抑制剂（protein C1-esterase inhibitor,C1INH）能有效地抑制C3a/C5a激活〔39〕。多中心Ⅱ期临床试验也表明61例重症脓毒症患者应用C1INH后，其病死率明显降低（降低33%），而 且C1INH明 显 地 提 高 了 脓 毒 症 并 发ALI/ARDS患者的生存率〔40〕。但是，目前大样本的Ⅱ期/Ⅲ期临床试验尚未见报道。
MSC的作用：骨髓MSC不仅能调节全身及局部炎症反应和抗菌作用，而且可以通过释放各种生长因子，促使细胞生长和修复，并直接分化成肺上皮细胞和内皮细胞〔41-42〕。
Matthay等〔43〕和Gupta等〔44〕通过临床前期动物实验证明异体MSC能减轻肺损伤并提高修复能力。应用体外人肺模型，气管内注入异体MSC细胞能明显降低肺泡膜通透性和抑制炎症，并能抵抗大肠杆菌侵入〔45〕。这些可喜的临床前期试验结果，不仅促进了Ⅰ期临床试验的开展，同时也发现对中度到重度ARDS患者应用从脂肪中提取的MSC或骨髓MSC进行治疗是安全可行的，并能显着降低血液中肺上皮细胞损伤的指标〔46-47〕。而且，目前已经开始了多中心观察骨髓MSC对 中 到 重 度ARDS患 者 的 治 疗Ⅱ期 临 床试验〔48〕。
临床上急需针对ALI/ARDS预防和治疗的新方法，但 目前尚无 确 切 有 效 的 方 法。由 于ALI/ARDS的病因及发病机制因人而异，不可能用一种特效方法或药物治疗所有的ALI/ARDS患者。因此，除一般治疗外，还需进行个体化治疗。目前，最有可能研发的途径包括：
①各种信号传导途径的阻断，如NF-κB和 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体（PPARs）阻 断 剂；②细 胞 凋 亡 或 坏 死 因 子 （如FAS/FASL、TRAIL）的阻断或调节剂；③促肺上皮细胞修复KGF、HGF的应用；④MSC的应用。虽然MSC的应用尚处于起始阶段，但其有可能成为有效的治疗ALI/ARDS的治疗手段。此外，精确医疗是基于正确地理解ALI/ARDS的细胞与分子发病机制之上，因此，发现和应用能够准确 反 应ALI/ARDS发生、发展过程的生物标志物也是值得研究的重要课题。
参考文献
[1]Rubenfeld G D,Caldwell E,Peabody E,et al.Incidenceand outcomes of acute lung injury[J].N Engl J Med,2005,353:1685-1693.
[2]Bitterman P B.Rebuilding the injured lung[J].AnnAm Thorac Soc,2015,12Suppl 1:S64-S69.
[3]Hudson L D,Steinberg K P.Epidemiology of acutelung injury and ARDS[J].Chest,1999,116:74S-82S.
[4]Zhou J,Qian C,Zhao M,et al.Epidemiology and out-come of severe sepsis and septic shock in intensivecare units in mainland China[J].PLoS One,2014,9:e107181.
