急性肺损伤（acute lung injury,ALI）是机体受到创伤、休克以及严重感染等因素打击后，引起的呼吸窘迫和顽固性低氧血症。成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome,ARDS）是肺内严重的急性炎症反应，属于ALI的严重阶段，其特征是肺泡-毛细血管屏障的损伤和肺泡内富含蛋白 性 渗 出 物 的 聚 集 导 致 的 气 血 交 换 功 能 异常〔1-2〕。美国每年ARDS发病率约为80/10万，常见于老年人〔3〕。一项来自中国22个大型综合医院ICU的流行病学调查显示ARDS是导致严重脓毒症或 脓 毒 性 休 克 患 者 死 亡 的 独 立 危 险 因 素〔4〕。
ARDS病因既可以是直接肺源性损伤（如肺炎、吸入胃内容物或毒性气体等），也可以是由全身性疾病或创伤引起的间接肺源性损伤（如脓毒症、急性胰腺炎、多脏器损伤及大量输血反应等）。
ARDS患者早期最常见的死亡原因为低氧血症性呼吸衰竭及随之并发的多脏器功能衰竭；而ARDS患者后期（发病2周后）常见的死亡原因包括肺纤维化病变引起的呼吸功能不全和（或）医源性感染（多数为肺内感染）〔5〕。ARDS的治疗除应用肺保护性机械通气治疗外，尚无有效且公认的统一治疗方法。本文就近年来ALI/ARDS的预防性和针对性治疗措施的进展做简单综述。
1 ALI/ARDS病理机制
ALI/ARDS发病可分为渗出期（早期、急性炎症期）和纤维增生期（后期）。渗出期主要是由于中性粒细胞和肺泡巨噬细胞等炎性细胞释放弹性蛋白酶和基质金属酶（MMPs）等物质，从而导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤，引起上皮细胞-内皮细胞屏障功能异常，使大量富含蛋白的物质渗出到肺泡和细支气管腔内。受损后裸露的肺泡上皮细胞表面形成一层透明质酸蛋白膜，进一步使肺通气和血流灌注比例失常〔5-6〕。此外，受损的肺上皮细胞和聚集到肺泡内的炎性细胞释放各种炎性细胞因子和趋化因子，进一步导致了组织损伤和Ⅰ型肺泡上皮细胞的凋亡〔7〕。ALI/ARDS通常于发病3d后进入纤维增生期，该期的主要特征是肺泡腔内大量间质细胞聚集、增殖和分化，主要包括肺纤维母细胞、肌纤维母细胞及肺组织内多向分化的干细胞等〔4,7〕。同时可见Ⅱ型上皮细胞增生并取代坏死或凋亡的Ⅰ型上皮细胞，毛细血管内可能有微小血栓形成〔8〕。如果病情继续发展，可有纤维粘连素和胶原纤维等细胞外基质在肺泡腔内沉积，最终导致纤维化〔4,9〕。
2 ALI/ARDS发病机制的新认识
大量动物实验和临床研究发现，补体C5a和组蛋白可能在ALI、ARDS及多脏器功能衰竭的发生与发展过程中起重要作用〔10-11〕。ALI/ARDS可由组蛋白、高迁移率族蛋白等组织损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern,DAMPs）或内毒素、脂磷壁酸等病原体相关分子模式（patho-gen-associated molecular pattern,PAMPs）直接或间接地激活细胞内NOD样受体，继而导致炎性因子释 放〔12-13〕。补 体 及 其 受 体 在 组 蛋 白 介 导 的ALI/ARDS发病中可能起重要作用〔10〕。C5a的受体（C5aR1和C5aR2）在中性粒细胞表面大量表达，在其他细胞如内皮细胞和肺泡巨噬细胞也有表达〔10〕。ALI发病初期，通过上述DAMPs和（或）PAMPs途径使C5a增多，并与其受体C5aR1和C5aR2结合，从而诱发多核粒细胞（PMN）形成中性 粒 细 胞 外 杀 菌 网 络 （neutrophil extracellulartraps,NETs）。该网络富含组蛋白、弹性蛋白酶以及过氧化物酶等蛋白酶类〔13-15〕，不仅可以杀死入侵细菌，而且还能损伤自体组织。细胞外组蛋白可直接激活NOD样受体P3（NOD-like receptor P3,NLRP3）炎性体，导致IL-1β和IL-18等炎性因子及其他趋化因子的释放。见图1.
此外，组蛋白具有很强的组织损伤作用和促血栓形成作用，可引起肺泡上皮细胞和内皮细胞的损伤和静脉内血栓形成，最终导致气血交换功能受损〔11〕。ALI/ARDS动物和患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中均证实组蛋白明显增高，而且主要是H2A和H4〔11〕。
3 ALI/ARDS早期预防性或针对性治疗
3.1动物实验观察
目前能预防性地阻断ALI/ARDS发生的措施非常有限，而且目前的方法主要还停留在动物实验的阶段，主要方法包括抗氧化剂、抗蛋白酶及信号通路阻断剂等。气道内注入C5a可引起ALI,通过中和C5a抗体或结合C5aR对小鼠ALI和脓毒症具有明显保护作用〔10,16-17〕。PMN释放组蛋白需要通过C5a及其受体C5aR的作用。组蛋白具有促炎症发生、细胞损伤以及促血栓形成等作用，因此，应用阻断组蛋白的单抗可以阻断ALI/ARDS的发生〔11〕。能阻断组蛋白作用的另一方法是应用无抗凝作用的肝素衍生物。这种肝素衍生物具有偏酸性，可特异性地与组蛋白结合，从而阻断组蛋白的生物活性，这一保护作用已经在脓毒症中得到证实〔18〕。
多种炎症细胞因子和趋化因子及其受体参与ALI/ARDS的发病，因此，不可能应用针对每个细胞因子或趋化因子的单抗去逐个阻断这些细胞因子或趋化因子。但是，近年来研究发现，应用IL-1β受体阻断剂阿那白滞素阻断IL-1β和IL-18已成为可能，因为临床上阿那白滞素已用于治疗风湿性关节炎〔19〕，而且动物实验也证明阿那白滞素能减轻补体介导的胶原性关节炎〔20〕。
