本研究以氯氮平联合帕利哌酮缓释片治疗难治性精神分裂症，为探讨其疗效和安全性，现报道如下。
1、 资料与方法
1. 1 临床资料
1. 1. 1 对象：所有病例均来自武汉市精神卫生中心2012 年 3 月至 2013 年 12 月的住院患者。
1. 1. 2 纳入标准：①年龄 21 - 65 岁。②符合美国精神障碍诊断与统计手册第 4 版精神分裂症的诊断标准。③符合 Kane 等的难治性精神分裂症的标准,即：过去 5 年内对 3 种药物剂量和疗程适当的药物（3种药物至少有 2 种化学结构是不相同的）治疗反应不佳；或患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；或即使有充分的维持治疗或预防治疗，患者病情仍然复发或恶化。难治性的筛选依据来源于患者自述或（和）病史资料。④阳性与阴性症状量表（PANSS）评分≥60分。⑤患者本人及法定监护人对本研究知情，同意并签署知情同意书。
1. 1. 3 排除标准：①入组前 6 个月内接受过氯氮平系统治疗者；②筛查前 1 个月使用了任何长效抗精神病药；③衰退型精神病；④既往有癫痫病史者（高热惊厥除外）、青光眼等；⑤严重的不稳定的躯体疾病；⑥研究者判断具有临床意义的实验室检查异常。共纳入70 例患者，入组前全部资料如表 1,所有患者均全程完成试验，无脱落。
1. 2 方 法
1. 2. 1 研究设计：本研究为随机对照临床试验。研究包括筛查期、基线、治疗第 2、4、8、12 周末访视。
1. 2. 2 治疗方法：患者决定参与本研究并签署知情同意书后，开始进入为期 4 周的基线评价和氯氮平（氯氮平片，江苏恩华制药有限公司，规格：25mg,国药准字号 H32022963）导入期。采用交叉停药法，将原来使用药物更换为氯氮平并逐步加量，交叉时间不长于 2周，调整氯氮平量至固定量后持续到研究结束，氯氮平的基线剂量由临床治疗医师确定。导入后将患者随机分配入研究组和对照组，研究组添加帕利哌酮缓释片（西安杨森公司，商品名：芮达，规格：3mg,国药准字号J20120025），缓释片的起始剂量为 6mg / d,剂量范围 6- 12mg / d.对照组添加和帕利哌酮缓释片外观一致的安慰剂（主要成分为淀粉，西安杨森公司提供）。添加方案只有不参加临床治疗的研究者知道，而治疗医师和评价者及患者均不知道。治疗医师每周可根据患者情况向研究者建议增减添加药物。研究结束后，研究者向患者及其法定监护人提供下一步常规治疗的建议。本研究仅在氯氮平导入期谨慎合并苯二氮卓类药物，不能合并其他抗精神病药物。所有病例均完成研究，帕利哌酮缓释片平均剂量为 8. 2mg/d.
1. 3 疗效评价：在治疗前及治疗后第 1 周末、12 周末分别用 PANSS 量表评分评价病情严重程度，以 PANSS的减分率评定疗效，以减分率≥50% 为界限作为临床显效标准。以个人和社会表现量表（Personal and So-cial Performance Scale,PSP）评价患者社会功能。治疗前及治疗后 1 周、2 周、4 周、8 周及终点进行血、尿常规、血糖血脂、肝功能及血压、心电图检查。
1. 4 安全性评价：用治疗中出现的症状量表 （ TESS）评价药物安全性。
1. 5 统计学处理：统计数据输入计算机，全部运算均由 SPSS15. 0 软件，计量资料进行 t 检验，计数资料进行 X2检验，以 P 值 <0. 05 为有统计学意义。
2、 结果
2. 1 临床疗效比较：治疗前两组性别比、年龄、病程及PANSS、PSP 评分比较差异均无统计学意义 （ P > 0.05）.治疗中两组氯氮平日用量分别是 217. 9 ± 33.3mg 和 231. 7 ± 34. 3mg,差异无统计学意义 （ P > 0.05）.治疗 12 周后，研究组和对照组在 PANSS 评分减分率比较，研究组减分率更高（P < 0. 05）。研究组显效 20 例，有效 28 例，无效 7 例，显效率和有效率分别为57. 1%和80. 0%;对照组分别为显效10 例，有效18例，无效 17 例，显效率和有效率分别为 28. 6% 和 51.4%,两组比较，研究组显效率（X2= 4. 7250,ν= 1,P =0. 0297）和有效率（X2= 5. 1359,ν= 1,P = 0. 0234）均高于对照组（P <0. 05）。两组治疗后 PSP 评分提高比较研究组明显高于对照组（P <0. 01），见表 2.
2. 2 两组不良反应比较：研究组锥体外系反应（ EPS）8 例，嗜睡、视物模糊及胃肠道反应各 3 例，失眠、体质量增加、心慌及便秘各 2 例，体位性低血压、月经不调及泌乳素明显升高各 1 例，无心电图异常。对照组EPS 9 例，失眠、胃肠道反应各 4 例，嗜睡、体质量增加及泌乳素明显升高各 3 例，体位性低血压、月经不调、视物模糊、便秘、头痛及心慌各 2 例，排尿延迟、血糖升高及心电图异常各 1 例。两组治疗前后血常规，肝、肾功能异常率比较，差异无统计学意义（P >0. 05）。
3、 讨 论
氯氮平是治疗难治性精神分裂症疗效较为肯定的抗精神病药物。中华医学会《中国精神疾病防治指南》中指出：氯氮平的适用人群为治疗难治性、严重自杀风险等精神分裂症患者。丁启方等总结比较了国内外多位学者的研究后，就曾充分肯定了氯氮平在治疗难治性精神分裂症，特别是对于持续阴性症状者的地位和作用。临床实践中氯氮平单药治疗难治性精神分裂症，即使足剂量足疗程治疗，依然有超过 30%的患者对治疗仍无反应，甚至有学者统计该比例可高达 50%.对于这部分患者，常常会导致联合应用抗精神病药进行干预。关于氯氮平单药无效时的药物性增效策略，目前一致认为有明确作用的药物仅限于：心境稳定剂、抗抑郁剂、谷氨酸盐类等。至于添加抗精神病药是否优于单一使用氯氮平，由于各家研究结论不一，暂未能有明确结论.国内研究氯氮平联合利培酮、阿立哌唑等的疗效和机制等报道较多,而联合帕利哌酮治疗难治性精神分裂症则鲜有报道。我们的研究显示，治疗难治性精神分裂症住院患者时，氯氮平联合帕利哌酮缓释片显示出比氯氮平加安慰剂更好的疗效，治疗 12 周时，研究组 PANSS 评分减分更明显，效果更佳。而治疗末 TESS 评分两组比较无明显差异，说明联合用药的安全性较好，并没有增加治疗的不良反应，临床也观察到治疗组所出现的锥体外系反应程度较轻，患者能耐受。
目前关于临床抗精神病药治疗效果的研究（CAT-IE）都强化了一个正在逐渐被理解的观点，即对精神分裂症的治疗，不仅需要更好的疗效和耐受性，而且还应致力于达到更高的治疗目标，比如改善社会功能等.我们在研究中以 PSP 量表评价了两组患者的社会功能。PSP 量表对急性期和稳定期精神分裂症患者的评估结果都具有可靠的信度和效度.研究结果显示，PSP 得分提高在联合用药组改善更明显，说明氯氮平联合帕利哌酮缓释片更有利于提高难治性精神分裂症患者的社会功能。
帕利哌酮缓释片由于采用 OROS 控释技术，单药使用时有血药浓度稳定、起始剂量即为有效剂量等优点，治疗精神分裂症时起效较快.Cedric 等研究建议，如果精神分裂症联合治疗策略如果起效早，则有较好预后，可以提前开始采用联用策略。快速起效对于增加治疗依从性，减少患者住院时间，减少住院导致的社会角色的剥夺和社交中断，最终改善社会功能，有着重要意义。我们在试验中发现，和对照组相比，帕利哌酮联合用药时快速起效的优势依然存在。
帕利哌酮缓释片联合用药疗效优于单用氯氮平的原因，究竟是来源于帕利哌酮缓释片自身还是联合用药，本研究未做验证。而试验结束后，对所有患者资料在做回顾分析时发现，在研究组中有 9 例患者入组前使用过帕利哌酮缓释片，经使用联合治疗方案后 9 例中 5 例患者有效，因此推测疗效更可能来源于联合用药而非添加帕利帕酮缓释片。
对于难治性精神分裂症患者，联合应用帕利哌酮缓释片有很好的短期疗效和安全性，但联合治疗时的长期疗效和安全性尚需进一步研究。尽管如此，我们的初步研究显示：氯氮平联合帕利哌酮缓释片在难治性精神分裂症住院患者中，显示出疗效好、能够提高患者的社会功能的优势，且不增加不良反应，在临床治疗难治性精神分裂症患者时值得选用。
