水痘是由水痘-带状疱疹病毒(VZV)通过空气飞沫和直接接触患者疱液或分泌物等方式传播,传染性强,以儿童和青少年发病为主,冬、春季为高发季节.VZV 入侵机体时原发感染为水痘,如潜伏于脊髓神经后跟神经的神经元内,再次激发形成带状疱疹[1].
1 水痘基本情况
1.1 病因学 水痘-带状疱疹病毒属疱疹病毒科,是一种圆形颗粒状,直径150~200 nm、125 000 bp双链DNA 病毒;VZV DNA 71 个开放读码框架均匀分布在2 条 DNA 链上,按即刻早期(IE)、早期(E)、晚期(L)次序进行基因转录,编码67种蛋白;VZV DNA基因组由长片段(L)与短片段(S)连接而成,有研究发现L基因主要编码一些结构蛋白,如衣壳及糖蛋白,S片段与水痘感染性有关.
1.2 发病机制 人是 VZV 的唯一宿主,潜伏期为12~21 天,平均 14 天,传染期从皮疹出现前 1~2 天到疱疹完全结痂为止.VZV感染人体后在上呼吸道粘膜细胞中复制,随后进入血液,诱导糖蛋白与核衣壳蛋白产生抗体[3].VZV感染后绝大多数人具有终身免疫,也有极少数人会在免疫受到抑制情况下再次感染,引起带状疱疹.机体VZV免疫应答主要为体液免疫和细胞免疫,发病后血清中可检测出IgG、IgM和IgA,其中 IgM 和 IgG 起中和作用;VZV 进入机体后激活T细胞识别VZV释放的病毒前早期蛋白(gE、gH与IE 62),从而特异性释放 IL-2 与 IFN-r 等 Th-1 型细胞因子,产生非特异性IFN-α,直接对抗病毒增殖,因此细胞免疫在机体控制VZV感染和最终消除病毒中起最重要的作用.
1.3 临床表现 多数健康儿童患水痘后表现为起病急、轻症、中度发热,皮疹呈向心性分布,先前颜部,后躯干、四肢;以躯干最多,掌跖最少,平均数量在250~500 个[4].皮疹迅速变为周围有明显红晕,痛痒明显,有水疱的中央呈脐窝状疱疹,疱疹愈合后,干涸结痂,痂脱而愈,不留瘢痕,一般持续1~6天且具有自限性.
免疫功能低下的儿童及成人易患重型水痘,病程长,临床症状主要有畏寒、发热、头痛、咽痛、恶心、呕吐等消化道症状,偶尔伴有严重并发症,如继发性细菌感染、败血症等[1].孕妇妊娠1~12周感染VZV,胎儿发生眼缺陷、肢体发育不全、Horner氏综合症或智力发育延迟等先天性水痘综合症的几率为 0.4%;妊娠13~20 周感染 VZV,胎儿发生先天性水痘综合症的几率为2.0%[5].目前未见到妊娠24周后患水痘的孕妇,但在妊娠末3个月感染水痘的孕妇中有个别病例发生生育缺陷的报道[6].接种过水痘疫苗者亦可患水痘即水痘突破病例,通常表现为病程短、症状轻、皮疹少于50个,无发热或仅有低热,无严重并发症发生[7].
1.4 治疗
1.4.1 一般治疗 严格隔离患者,尽量卧床休息,多饮水,清淡饮食,保持清洁避免抓挠,加强护理,防止继发感染.
1.4.2 药物治疗 局部治疗以止痒和防止感染为主,可外搽龙胆紫液,继发感染者可外用抗菌素软膏.疱疹破溃或继发感染时局部可涂1.0%甲紫溶液,未破溃者可用炉甘石洗剂涂抹.静脉注射阿昔洛韦可缩短伴有免疫耐受的水痘及带状疱疹患者的病程.有研究发现口服泛昔洛韦经胃肠道吸收,在体内迅速转化为喷昔洛韦,喷昔洛韦通过磷酸化生成具有抗病毒的三磷酸化合物;泛昔洛韦治疗带状疱疹的疗效优于阿昔洛韦[8];糖皮质激素可致重症水痘患者病情加重、免疫力下降,对水痘病程不利,不宜应用.
1.4.3 中医治疗 主要以清热解毒、利湿为基本原则,根据湿与热的轻重而有所侧重治疗,以清邪热、化水湿,达到治疗目的.患儿应饮食清淡,禁止使用水杨酸制剂和激素,因已长期应用激素而感染的患儿应及时减少至维持量.患儿的衣物及生活用品需进行消毒处理.
2 经济负担
美国国内未全面开展水痘疫苗接种之前,平均每年有4 000 000例新发水痘病例(15.0‰~6.0‰),导致平均每年有11 000~13 500人次住院治疗(住院人次达4.1/10万~>5.0/10万),100~150人死亡(死亡率4/10万~6/10 万),造成大约 4.0 亿美元的损失,其中 4.0%是直接费用,其他是劳务等间接损失[10].西班牙研究显示,2007年成人水痘住院病例每年产生的经济损失为2 962 912 欧元[11].水痘-带状疱疹病毒在免疫力低下人群中可引发带状疱疹,治疗1例50岁带状疱疹患者所需费用约400.0美元,70岁的患者约需500.0美元,若有其他并发症存在时医疗费用也会增加[12].对育龄期妇女来说,经济效果更为明显,有研究显示每预防1例水痘,可节约1 126.0美元的费用[13].感染水痘后由于并发症死亡的成人是儿童的30~40倍,获得1个质量调整生命年的花费为6 670美元[14].
目前中国对水痘经济负担的研究较少,但国内外相关文献报道显示,我国水痘经济负担是不容忽视的.
2007-2010 年我国水痘平均发病率分别为 20.6/10 万、23.8/10 万、24.1/10 万和 24.3/10 万,2010 年发病率高于100.0/10万的有162个县,其中西藏、新疆、四川、辽宁、广东、甘肃6个省占总数的52.0%.中国疾病预防控制中心于2007年在鲁、甘、湘3个省,对临床诊断为水痘的14岁及以下的811例门诊病例进行经济负担分析得出,鲁、甘、湘3个省全人口仅门诊水痘病例经济负担就是23.1亿元[15].殷大鹏等利用Halloran建立的非线性模型,对水痘疫苗减轻的经济负担进行分析,若不接种疫苗,平均每年因水痘病例产生的总费用为96.03亿元;若接种1剂疫苗,每年可节约80.45亿元;若采取常规免疫和强化免疫相结合的策略,每年可节约85.37亿元[15].
3 水痘疫苗的研究
3.1 水痘疫苗 接种水痘疫苗是预防水痘最有效的手段,因此人们对水痘疫苗在病毒学技术及分子生物学技术上做了深入研究以便弥补现有疫苗的不足,目前国内外正在研发与使用的疫苗有以下几种.
3.1.1 OKa 株疫苗 日本高桥(Takahashi M)于 1971年着手研制,从1名水痘患儿皮肤疱浆中分离得到Oka 疫苗株,经 34℃人胚胎细胞传代11次,豚鼠胚胎细胞传代12次,人二倍体细胞(WI-38)传代2次从而获得了VZV减毒疫苗株V-Oka.疫苗最终是通过病毒感染MRCS与人2倍体细胞,再经超声裂解、离心去除沉淀,取上清与含5%葡萄糖的保护剂混合而成[16].
3.1.2 VZV 裂解蛋白亚单位疫苗 J Davis 等将 VZV在细胞中培养,用去污剂裂解,蔗糖梯度离心纯化,再用丙酮沉淀得到该疫苗[17].疫苗保留了VZV蛋白和一些特异性糖蛋白的免疫原性.
3.1.3 基因重组疫苗 将人免疫缺陷病毒的 env 基因插入水痘-带状疱疹病毒的染色体中,构建了重组的Oka 水痘疫苗株[18].豚鼠试验结果显示该疫苗可产生针对HIV和VZV的抗体,但其安全性和有效性需要进一步证实.另有研究者将编码病毒特异性糖蛋白gpI 的 1 642 个碱基对的基因 DNA,经限制性内切酶切下后克隆到PSCII或EBI质粒的smaI位点,形成PVVIgpI-511,插入痘苗病毒基因组成为 VVTgpI-511,感染BSC-1细胞,结果在细胞培养上清液及细胞裂解液中检测到VZV特异蛋白前体产物.通过初步动物试验证明这种亚单位疫苗安全有效,但其安全性和有效性需进一步证明.
3.1.4 多价疫苗 将水痘活疫苗与麻疹、腮腺炎、风疹疫苗合并制成"麻腮风水"(MMRV)四联疫苗,有研究表明该联合疫苗中的4种病毒都有很高的免疫原性,病毒之间没有明显的干扰现象.
3.2 免疫程序 目前国内外水痘接种的免疫策略多为:①不接种VarV;②对18月龄儿童常规免疫一剂VarV;③对 18 月龄儿童常规免疫一剂 VarV,于 2~11岁开展第二针剂的加强免疫.基于VarV 1剂免疫程序疫苗效力存在不足,2006年美国免疫咨询委员会修订了水痘疫苗的接种指南,要求对儿童开展常规两剂疫苗接种,12~15月龄接种第一剂,4~6岁进行第二针剂的加强免疫接种.澳大利亚与美国相关学者就两剂水痘疫苗的效力进行了分析,发现两剂疫苗接种的人群中两剂免疫程序疫苗效力明显高于一剂次[19],两剂免疫程序疫苗效力为97.0%,突破病例两剂仅为一剂的11.4%.目前美国、塞浦路斯、德国、希腊、卢森堡等欧洲国家已将两剂次水痘疫苗接种纳入了国家免疫规划.
3.3 免疫效果评价 据李娜等报道,接种水痘疫苗后抗水痘免疫力至少可持续20年[20].许国章报道,儿童期接种水痘疫苗后10年,其免疫保护率为70.0%~90.0%,对严重感染的防御率>95.0%[21].国内有研究报道,水痘疫苗接种后1个月和3个月抗体阳转率分别为96.8%和98.3%、GMT为840.3和760.3,免疫后1年和2年GMT为484.1和367.2,抗体水平随着时间的推移,逐渐下降[22].JF Seward 等综述了 19 篇美国VarV 疫苗效力研究,表明一剂 VarV 疫苗效力中位数为84.5%,而预防严重并发症的疫苗效力为100.0%,暴露后应急接种水痘疫苗保护效果良好,保护率至少为90.0%[23].接种VarV预防带状疱疹的证据尚不充分.然而,在接种疫苗的健康儿童中,带状疱疹发病率稳定或呈下降趋势的事实是存在的.吴莉萍等对广州市接种一剂次的适龄儿童免疫效果进行了研究,结果显示虽然广州市适龄儿童 VarV 接种率已达70.0%~80.0%,但水痘一直处于高发态势,且突破性水痘病例占一定的比例[24].VarV接种率为100.0%的幼儿园也有水痘暴发,发病多的班级罹患率达22.2%,距接种时间越长,突破病例越多,可能是接种疫苗后免疫水平随时间下降所致,同时也说明一剂VarV接种策略在控制水痘发病的层面上还存在一定的局限性.
3.4 水痘研究未来方向 20 世纪 70 年代日本研制了水痘减毒活疫苗,但水痘疫苗接种工作仍存在着一些值得进一步研究和完善的问题,如免疫策略、接种对象、接种途径、水痘突破病例早期发现与诊断等相关内容还需要进一步优化研究.从理论上讲,疱疹病毒属具有潜伏感染及致癌的可能,因此如何利用其他疫苗代替减毒活疫苗成为目前疫苗研制的方向.水痘DNA 疫苗也存在较多问题,如克隆抗原片段基因所表达的抗原性与天然状态的抗原蛋白质的差异性,接种DNA疫苗是否能产生DNA疫苗抗体,DNA持久表达可能引起的免疫耐受、自身免疫、过敏反应和超免疫性等副作用;高浓度外源DNA对细胞的转化,都可能进一步诱导活动癌基因的插入、宿主原癌基因的插入活化、抑制基因插入失活等[25].
值得研究的还有成人水痘疫苗接种对带状疱疹的预防效果,患过水痘的老年人接种疫苗的作用以及发展中国家缺少对水痘和带状疱疹疾病的负担、发病率、免疫效果和继发感染相关研究等问题.
参考文献
[1] 宣凌峰, 黄文光. 某区 2008-2011 年水痘疫情的流行病学分析[J]. 中国药学指南, 2012, 10(24): 518-519.
[2] Ecker JR, Hynian RW. VZV DNA exists as two isomers[J].Proc Nat l Acad Sci USA, 1982, 79(1): 156-160.
[3] 王美红, 晁慧, 王波纹, 等. 在校大学生水痘 142 例临床分析[J]. 中国病原生物学杂志, 2009, 4(7): 559.
