关键词 : 维生素D;感染; HCV;
全球约有10亿人缺乏维生素D,维生素D除了在骨代谢中发挥重要作用外，还具有其他生物学作用。日照不足、季节性、居住地、饮食和皮肤色素沉着的程度会影响维生素D生物利用度，乙型和丙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)也可能会导致维生素D缺乏。在乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染患者中，维生素D缺乏的患病率为16%～100%不等[1,2,3]。有研究报道维生素D对延缓HBV/HCV相关肝病疾病进展有保护性作用[4,5,6,7]。然而，其因果关系和病理生理机制尚不十分清楚。尽管越来越多的研究探讨了维生素D缺乏与HBV/ HCV相关肝病结局的关系及对应用干扰素(IFN)/利巴韦林(RBV)治疗病毒学应答的影响，但结果并不一致。本文对维生素D缺乏与HCV相关的慢性肝病的关系进行综述。
1 、维生素D的代谢和功能
1.1、 维生素D的代谢
维生素D是一种脂溶性的激素原，充足的维生素D水平是骨骼生长、成骨细胞和破骨细胞重塑骨结构所必需的，可预防骨质疏松[8,9]。维生素D能促进肠道对钙、镁、磷、铁和锌的吸收，维持必要的血清钙和磷酸盐浓度，以保证正常的骨化和防止低钙血症。维生素D受体(VDR)是转录因子核受体家族成员之一，维生素D通过VDR激活参与包括调节免疫反应、细胞生长和细胞分化等生理过程。
维生素D以维生素D3[25(OH)]D3和维生素D2 [25(OH)]D2两种主要形式存在。超过90%的维生素D3是通过阳光照射在皮肤上产生的，其余的则是通过饮食成分获取的。维生素D2不依赖于阳光，只有微量的维生素D2是从植物中获得的。维生素D3和D2需要在肝脏和肾脏中通过羟基化作用转化为中间形式的25(OH)D和最终的活性物质骨化三醇，即1,25(OH)2D。这种活性物质在血液中循环，调节钙和磷酸盐的浓度，促进骨骼的健康生长和重塑。因为骨化三醇的半衰期短，血清浓度比25(OH)D低1 000倍，所以很难确定其含量。而25(OH)D的半衰期约为3 w, 它是判断维生素D状态的一个可靠的指标[10]。
1.2、 维生素D的缺乏
血清25(OH)D水平与甲状旁腺激素(PTH)水平呈负相关。维生素D水平低刺激PTH的产生，因此，PTH可能被认为是诊断维生素D缺乏的替代标志。然而，高水平的维生素D并不总是会导致PTH水平下降。如果维生素D值高于30 ng/ml, 血清PTH水平将处于较低的稳定水平。因此，目前将维生素D水平定义为缺乏(<20 ng/ml)、不足(20～30 ng/ml)和充足(>30 ng/ml)[10]。
维生素D缺乏与多种疾病有关，包括骨骼疾病、自身免疫性和感染性疾病、哮喘和恶性肿瘤及精神疾病等[11]。一项包括美国61个地区的横断面研究结果表明，在1 536例接受骨质疏松治疗的绝经后妇女中，25(OH)D的水平低于30、20 ng/ml的人群所占比率分别为52%和18%[12]。
维生素D缺乏是很常见的，在中国(3 262例)、韩国(6 925例)及泰国(2 641例)有3项关于维生素D水平的大型的横断面研究。这些研究将维生素D缺乏定义为低于20 ng/ml的水平，研究结果表明维生素D缺乏在中国人群中占69%[13],韩国男性人群中发病率47%,女性为65%[14],泰国仅有6%的患病率[15]。最近的一项小规模研究发现，越南人群维生素D缺乏患病率为16%～63%[16]。
2、 维生素D缺乏和慢性肝病的关系
维生素D水平降低是某些疾病(包括慢性病毒性肝病)的原因还是结果，目前尚不十分清楚。一个基于290项前瞻性和干预研究的荟萃分析结果表明，维生素D缺乏可能是疾病的结果，而不是病因[17]。维生素D缺乏可能通过增加炎症和纤维化而导致肝脏损伤，维生素D缺乏与病毒、饮酒导致的慢性肝病和非酒精性脂肪肝的疾病进展和不良结局有关。
在世界范围内，约有257万人和(1.3～1.5)亿人受到慢性HBV和慢性HCV感染的影响，是导致病毒感染相关致死率的一个重要原因。几乎所有慢性肝病及其疾病进展中都存在维生素D缺乏。虽然维生素D不足/缺乏在健康人群和病毒性肝炎患者中都有很高的发生率，但肝炎患者中维生素D缺乏的发生率明显高于健康对照组[18]。
2.1 、维生素D和慢性丙型肝炎
到目前为止，一共有5项荟萃分析描述了基线维生素D水平与慢性丙型肝炎患者应用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗后持久应答率(SVR)的关系。研究表明维生素D缺乏与SVR有明显相关性，维生素D水平<20 ng/ml患者获得SVR率明显低于维生素D水平≥20 ng/ml患者(OR=0.5;95%CI:0.3～0.9)[19]。在另一项研究中也发现了类似的结果，维生素D水平≥30 ng/ml(OR=1.6;95%CI:1.1～2.2)和补充维生素D的患者(OR=4.6;95%CI:1.7～12.6)获得了更高的SVR率，且与病毒基因型无关[20]。但Kitson等[21]报道了在长效干扰素(Peg-IFN)/RBV治疗中，基线25(OH)D水平与SVR无关。
还有研究探讨了补充维生素D对IFNα/RBV治疗慢性HCV感染SVR的影响，结果表明补充维生素D可改善SVR,但与HCV基因型相关。补充维生素D的基因1型患者SVR率明显高于未补充患者(86% vs 42%)[22],补充维生素D的基因2、3型患者为95%,未补充患者为77%[23]。另一项包括11项研究的荟萃分析结果表明[20],无论基因型如何，补充维生素D组SVR率明显高于未补充维生素D组(OR=4.6;95%CI:1.7～12.6)。
目前随机的前瞻性研究样本量较小，缺乏安慰剂对照。因此虽然维生素D可能与慢性丙型肝炎的治疗有关，但还需要大样本的随机、安慰剂对照研究，以确定补充维生素D是否确实能改善SVR率。
2.2 、维生素D和肝硬化
1980年至2010年，全球因肝硬化死亡人数约从67.6万人增至100多万人，占所有死亡原因的2%。越来越多的证据表明[24,25,26,27],维生素D缺乏与各种病因导致的肝硬化疾病进展相关，主要是HBV和HCV感染，但也与酒精性和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关。一项包括7项研究的荟萃分析评估了血清维生素D水平和慢性HCV感染导致的进展期肝纤维化的关系。低维生素D水平与进展期纤维化相关，维生素D水平<10 ng/ml 的OR值为2.5,<30 ng/ml 的OR值为 2.2[19]。肝硬化患者中维生素D的代谢异常主要是由于肝功能受损导致的羟基化作用受损，也是由于饮食缺乏、吸收不良和肝内维生素D结合蛋白的减少引起的。
维生素D具有抑制炎症和肝纤维化的作用，其在VDR敲除的小鼠模型中得到了证实。在动物模型中，维生素D可直接抑制肝星状细胞的增殖和促纤维化作用，并减少硫代乙酰胺诱导的肝纤维化。有许多证据表明维生素D水平与慢性病毒性肝炎引起的肝纤维化呈负相关[18]。慢性丙型肝炎患者肝toll样受体(TLR2和TLR4)的高表达可导致肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生，这种细胞因子对纤维化有调节作用，维生素D可能通过下调TLR2和TLR4分子的表达而发挥抗炎机制。最近的一项体内研究表明应用维生素D治疗可通过单核细胞、巨噬细胞和骨髓树突细胞降低TNF-α的产生[28]。
早期进行干预，纤维化状态似乎是可逆的，甚至是可治愈的。一些研究结果强调了补充维生素D在治疗慢性肝病中的重要性。然而，到目前为止还没有随机前瞻性试验评估补充维生素D在肝硬化患者治疗中的作用。
2.3 、维生素D和HCC
流行病学研究表明，维生素D缺乏与结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的风险增加有关。然而关于血清维生素D水平与慢性病毒性肝炎引起HCC的风险或发生率及死亡率关系的研究很少。
在慢性丙型肝炎患者中，与维生素D信号通路相关的基因存在明显的单核苷酸多态性，包括细胞色素P450家族2亚家族R成员1[CYP2R1,编码肝脏25-羟化酶(rs1993116,rs10741657), 7-脱氢胆固醇还原酶[DHCR7,编码7-脱氢胆固醇还原酶(rs7944926,rs12785878)],并发现在HCV相关HCC发展中基因多态性与血清中25(OH)D3低水平具有相关性[29]。一项大型前瞻性队列研究[30]探讨了血清维生素D水平与肝癌发病率之间的关系，研究共纳入了来自10个欧洲国家的52万例参与者，在长达10年的跟踪随访中，共有204例发生了HCC,这些患者主要由于HBV和HCV感染导致的。血清25(OH)D水平与发生HCC风险呈负相关。这一发现与另一项前瞻性研究[31]结果一致，该研究结果表明200例由HBV和HCV感染引起的HCC患者血清25(OH)D3浓度较低，且与肿瘤的不良结局和分期有关，血清25(OH)D3水平≤10 ng/ml的HCC患者总体生存率明显低于血清25(OH)D3水平>10 ng/ml的患者。 此外，在多因素分析中25(OH)D3水平是HCC总体生存率的独立风险因素。
显然，维生素D缺乏与肝癌患者的肿瘤进展和不良预后有关。虽然结果提示维生素D在HCC中的这一作用，但这种联系是否存在并具有因果关系仍有待进一步确定。
由于维生素D具有抗增殖、促凋亡、抗血管生成的特性，它在预防癌症方面还有许多其他功能。多项体内外研究表明[32,33],维生素D可抑制肝癌细胞系生长，有效抑制DNA损伤。几项临床前研究的数据也表明维生素D在预防和治疗某些恶性肿瘤方面具有重要作用[34,35]。维生素D类似物西奥骨化醇是VDR的激动剂，在HCC的动物模型中被证实是有效的，并进行了Ⅱ期临床试验。西奥骨化醇在HCC患者中的治疗可能是有效的，特别是疾病处于早期者。此外，西奥骨化醇抑制人类癌细胞增殖和分化的作用是天然维生素D3的50～200倍[36]。另一个临床试验[37]评估两种不同剂量的维生素D3(2 000 IU vs 4 000 IU)在25例等待肝移植的HCC患者中对血清25(OH)D的影响。然而，到目前为止，还没有批准的维生素D类似物可用于辅助性HCC治疗。
维生素D缺乏很常见，也经常发生在HCV相关的慢性肝病患者中。它可促进肝脏疾病的进展，但因果关系仍未完全了解。目前尚无推荐补充维生素D和维生素D类似物作为病毒性肝炎和相关慢性疾病的辅助治疗方案，需要进一步的随机、安慰剂对照研究，以进一步明确其对慢性肝病的作用。
参考文献
[1] Zhao XY,Li J,Wang JH,et al. Vitamin D serum level is associated with Child-Pugh score and metabolic enzyme imbalances ,but not viral load in chronic hepatitis B patients[J].Medicine(altimore),20 16;95(27):e3926.
[2] Esmat G,EI Raziky M,Elsharkawy A,et al.mpact of vitamin D supplementation on sustained virological response in chronic hepatitis C genotype 4 patients treated by pegylated interferon/ ribavirin[J].J Interferon Cytokine Res ,2015;35(1):49-54.
[3] Kitson MT,Dore GJ,George J,et al.Vitamin D status does not predict sustained virologic response or fibrosis stage in chronic hepatitis C genotype 1 infection[J].J Hepatol,2013;58(3):467-72.
[4] Huang JF,Ko YM. Huang CF,et al.25- Hydroxy vitamin D suppresses hepatitis C virus replication and contributes to rapid virological response of treatment efficacy[J].Hepatol Res ,2017;47(13)-:1383-9.
[5] Chen EQ,Bai L,Zhou TY,et al. Sustained suppression of viral replication in improving vitamin D serum concentrations in patients with chronic hepatitis B[J] Sci Rep ,2015;5:15441
[6] Farnik H,Bojunga J,Berger A,et al.Low vitamin D serum concentration is associated with high levels of hepatis B virus replication in chronically infected patients[J].Hepatology,2013;58(4):1270-6.
[7] Gutierrez JA,Jones KA,Flores R,et al.Vitamin D metabolites inhibit hepatitis C virus and modulate cellular gene expression[J].J Virol Antivir Res,2014:;3(3):10.
[8] Wintermeyer E,Ihle C ,Ehnert S,et al.Crucial role of vitamin D in the musculoskeletal system[J] Nutrients, ,2016;8:(6);:319.
[9] DeLuca HF. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D[J] Am J Clin Nut,2004;80:1689S- -96S.
[10] Holick MF.Vitamin D deficiency[J].N Engl J Med,2007;357(3):266-81.
[11] van den Berg KS,Marijnissen RM,van den Brink RH,et al. Vitamin D deficiency,depression course and mortality:longitudinal results from the Netherlands study on depression in older persons(NESDO)[J]J Psychosom Res,2016;83:50-6.
[12] Holick MF Siris ES Binkley N,et al.Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal north American women receiving osteoporosis therapy[J].J Clin Endocrinol Metab,2005;90(16):3215-24.
[13] Lu L,Yu Z.Pan A.et al.Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and metabolic syndrome among middle-aged and elderly Chinese individuals[J].Diabetes Care,2009;32(7):1278-83.
[14] Choi HS,Oh HJ,Choi H,et al.Vitamin D insuficiency in Krea--a greater threat to younger generation:the Korea National Health and Nutrition Examination Survey(KNHANES)2008[J].J Clin Endocrinol Metab,2011;96(3):643-51.
[15] Chailurkit L0,Aekplakorn W,Ongphiphadhanakul B Regional variation and determinants of vitamin D status in sunshine abundant Thailand[J] BMC Public Helthl211.11:853.
[16] Nguyen HT,von Schoultz B,Nguyen TV,et al. Vitamin D deficiency in northern Vietnam: prevalence,risk factors and associations with bone mineral density[J] Bone,2012;51(16);1029-34.
[17] Autier P,Boniol M.Pizot C,et al.Vitamin D status and ill health:a systematic reviewIJ]Lancet Diabetes Endocrinol,2014;2(1):76-89.
[18] Hoan NX,Khuyen N,Binh MT,et al.Association of vitamin D deficiency with hepatitis B virus-related liver diseases[J] BMC Infect Dis,2016;16(1):507.
[19] Garcia-Alvarez M,Pineda-Tenor D,Jimenez-Sousa MA,et al.Relationship of vitamin D status with advanced liver fibrosis and response to hepatitis C virus therapy:a meta-analysis[J].Hepatology,2014;60(5)-:1541-50.
[20] Vllar LM,Del Campo JA,Ranchal I,et al.Association between vitamin D and hepatitis C virus infection:a meta-analysis[J].World J Gastroenterol,2013;19(35):5917-24.
[21] Kitson MT.Sarrazin C,Toniutto P,et al.Vitamin D level and sustained virologic response to interferon based antiviral therapy in chronic hepatitis C:a systematic review and meta-analysis[J].J Hepatol,2014;61(6):1247-52.
[2] Abu-Mouch S,Fireman Z,Jarchovsky J,et al.Vitamin D supplementation improves sustained virlogic response in chronic hepatitis C(genotype 1)-naive patients[J].World J Gastroenterol,2011;17(47):5184-90.
[23] Nimer A,Mouch A. Vitamin D improves viral response in hepatitis C genotype 2-3 naive patients[J] World J Gastroenterol,2012;18(8);800-5.
[24] Kong J,Ding Y,Zhang C,et al.Severe vitamin D-deficiency and increased bone turnover in patients with hepatitis B from northeastern China[J] Endocr Res,2013;38(4):215-22.
[25] Trepo E,Ouziel R,Pradat P,et al.Marked 25-hydroxyvitamin D deficiency is associated with poor prognosis in patients with alcoholic liver disease[J]J Hepatol,2013;59(2):344-50.
[26] Barchetta 1,Cimini FA,Cavallo MG Vitamin D supplementation and non-alcoholic fatty liver disease:present and future[J].Nutrients,2017;9(9):10-5.
[27] Konstantakis C,Tselekouni P,Kalafateli M,.et al.Vitamin D deficiency in patients with liver cirrhosis[J] Ann Gastroenterol,2016;29(3):297-306.
[28] Kuo YT,Kuo CH,Lam KP,et al. Effects of vitamin D3 on expression of tumor necrosis factor- alpha and chemokines by monocytes[J].J Food Sci,2010;75(6);:H200-4.
[29] Lange CM,Miki D,Ochi H.et al Genetic analyses reveal a role for vitamin D insufficiency in HCV-associated hepatocellular carcinoma development[J].PLoS One,2013;8(5):e64053.
[30] Fedirko V,Duarte-Salles T,Bamia C,et al.Prediagnostic circulating vitamin D levels and risk of hepatocellular carcinoma in European populations:a nested case-control study[J].Hepatology, 2014;60 (4):1222-30.
[31] Finkelmeier F,Kronenberger B,Koberle V,et al. Severe 25-hydroxyvitamin D deficiency identifies a poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma-a prospective cohort study[J] Aliment Pharmacol Ther[J],2014;39(10): 1204-12.
[32] Pourgholami MH,Akhter J,Lu Y,et al.In vitro and in vivo inhibition of liver cancer cells by 1,25- dihydroyvitamin D3[]. Cancer Lett,2000;151(1):97-102.
[33] Caputo A,Pourgholami MH,Akhter J,et al.1,25-Dihydroxyvitamin D(3) induced cell cycle arrest in the human primary liver cancer cell line HepG2[J] Hepatol Res ,2003;26(1):3
