胰岛素样生长因子(IGFs)作为一类多功能细胞增殖调控因子,是一种在分子结构上与胰岛素类似的多肽蛋白物质,又称类胰岛素生长因子。其由两类物质组成,即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。在人体内,IGF-Ⅰ是胰岛素样生长因子的主要组成部分,除肝细胞是主要的分泌细胞外,肾细胞、脾细胞等多达十几种细胞均可分泌IGF-Ⅰ。
IGF-Ⅰ在人体内受遗传、激素水平、营养状态等多方面影响,具有极其重要并且丰富的生物学功能,在心血管疾病、内分泌代谢病及肿瘤等的病理生理过程中发挥重要作用。本文就IGF-Ⅰ因子与各疾病的关系进展作一简单概述。
1、研究背景
自Salmon和Daughaday于1957年发现并报道这类因子,对其的关注和研究不断取得新的进展,不但IGF-Ⅰ,而且IGF的相关受体(IGF-R)、结合蛋白(IGFBP)及IGFBP蛋白酶都得到生物医学界的广泛关注。重组IGF-Ⅰ生物制品的出现,为其在疾病诊断及治疗方面研究拓宽了视野。
2、 IGF-Ⅰ及IGF-Ⅰ受体(IGF-1R)的结构和特点
IGF-Ⅰ是由70个氨基酸组成,具有内分泌、自分泌及旁分泌特性的耐热碱性单链多肽,分子量为7649道尔顿,血液中的IGF-Ⅰ主要由肝细胞合成和分泌。IGF-Ⅰ基因位于人类第12号染色体,主要在肝脏表达,其次为骨骼,成熟的IGF-Ⅰ中没有信号肽和E肽段。IGF-Ⅰ通常通过与受体的结合才能具备各种生物活性。IGF-Ⅰ受体由α亚基和β亚基组成(两个α亚基和两个β亚基),α亚基位于膜外,有与IGF-Ⅰ肽结合的位点;β亚基位于膜内,具有酪氨酸蛋白激酶活力,完成透膜信号功能。
IGF-Ⅰ受体作为胰岛素家族的“近亲”,氨基酸序列相似度高达48%,不同的是,它在体循环中仍然保留有相应于胰岛素C肽的那个部分,并且有一延长的羧基端。结构的特异性使得IGF-Ⅰ和胰岛素的生物半衰期有差别:胰岛素的生物半衰期仅为几分钟,它在循环中的浓度为pmol水平;而IGF-Ⅰ在循环中的浓度却在nmol水平(人类的约为25nmol/L)。
3、 IGF-Ⅰ与各疾病相关性研究进展
3.1 IGF-Ⅰ与恶性肿瘤
胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ)作为一种强有力的有丝分裂促进剂,通过与胰岛素样生长因子受体(IGF-ⅠR)结合,刺激肿瘤细胞RNA、DNA的合成;此外,作为胰岛素类似物,IGF-Ⅰ还能通过激活胰岛素受体底物-I(insulin receptorsubstrate I,IRS-I)和PKB/Akt及MAPK路径这两种方式来诱导细胞的增殖、存活和生长发育;IGF-Ⅰ还能够促进细胞增殖上调细胞周期蛋白D1表达,从而加速细胞从G1期向S期过渡。Kurmasheva等的研究表明,在肿瘤细胞的存活、增殖及侵袭过程中,胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)都存在不同程度的过表达,从而进一步提示IGF-Ⅰ的含量可能与肿瘤的发生发展有关。有报道,乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤均可出现IGF-Ⅰ增高,乳腺癌恶性表型与IGF-Ⅰ水平具有相关性,IGF-Ⅰ水平与乳腺癌的死亡率相关。Rohrmann的研究则证实IGF-Ⅰ通过自分泌或旁分泌环路促进了脑膜瘤细胞的增殖分化,IGF-Ⅰ可能是促进脑膜瘤细胞增殖并向恶性转化的重要促成因子。
3.2 IGF-Ⅰ与骨质疏松症
胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ)在生长激素水平的调控下,能够以自分泌和旁分泌的方式刺激骨基质的合成和成骨细胞的复制。体外实验证实,IGF-Ⅰ是骨基质合成和骨矿化的强刺激因子,可使成骨细胞的活性增强,刺激骨骼细胞进行有丝分裂、Ⅰ型胶原合成,并且抑制胶原酶的表达、减少骨胶原降解,在骨形成过程中和维护骨量方面起重要作用。
IGF-Ⅰ对成骨细胞的骨形成作用主要表现在两个方面:作为强有力的有丝分裂促进剂作用于骨原细胞,刺激DNA合成,促进成骨细胞分化成熟,使有功能的成骨细胞所占的比率增加,加快骨基质沉积;分化功能,直接作用于成骨细胞,使骨胶原形成增多。
IGF-Ⅰ作为体内对骨形成和骨吸收均有作用的偶联剂,通过剂量依赖关系刺激骨细胞的分化与生成,因此当体内血清IGF-Ⅰ水平降低,成骨细胞的数量及功能均会降低,进一步导致骨形成减少.
沈浩等的研究表明,通过检测血清IGF-Ⅰ的水平能了解预测骨量的变化,对于糖尿病性骨质疏松症及糖皮质激素性骨质疏松症,IGF-Ⅰ水平对骨量的获得和维持起重要作用,可能是未来防治骨质疏松症的关键因素。
3.3 IGF-1与阿尔茨海默症(AD)阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型,是严重威胁老年人健康的疾病之一。已有研究发现阿尔茨海默症(AD)患者脑内IGF-Ⅰ水平较正常人降低,而补充IGF-Ⅰ可显著改善AD症状。IGF-Ⅰ与AD及其认知功能关系密切。IGF-Ⅰ主要由肝脏合成,大脑也可分泌少量的胰岛素及IGF-Ⅰ,但是脑内IGF-Ⅰ主要来自外周循环系统。
IGF-ⅠR在大脑中分布广泛,主要分布在垂体、脉络丛和下丘脑区域。目前研究认为:阿尔茨海默症患者脑内存在IGF-Ⅰ及INS两种信号系统的异常。
IGF-Ⅰ能够延缓AD进展的作用机制研究目前主要倾向于:1.IGF-Ⅰ作为神经营养因子,与中枢神经系统的关系存在双重性。2.IGF-Ⅰ受体作为整个INS信号传导系统的起点和重要靶位,对下游信号的传导起着重要作用。3.4 IGF-Ⅰ与胎儿生长受限胎儿生长受限(fetal growth restriction FGR)是围产期的主要并发症之一,也是导致我国围生儿死亡率升高的重要原因。通过检测发现FGR胎盘中IGF-1R及IRS-1表达水平均出现不同程度得降低,提示胎盘组织中IGF-1R及IGF-Ⅰ表达在胎儿生长发育中发挥重要作用,IGF-Ⅰ及其相关受体是胚胎生长发育中所必须的。在胚胎的发育过程中,IGFs是比生长激素 (GH)还重要的生长因子,生长激素(GH)在胚胎细胞增殖过程中不能直接发挥生物活性,需要IGF-Ⅰ受体及其相关结合蛋白的调节。当生长激素或生长激素受体的基因发生突变时,胚胎发育仅表现为发育迟缓;而IGF-Ⅰ基因突变的小鼠胚胎却比正常小鼠胚胎发育严重滞后。此外,IGF-Ⅰ通过和受体结合发挥促细胞有丝分裂、促进生长分化及类似胰岛素的代谢效应,可以刺激RNA、DNA的合成和细胞增殖,尤其是在细胞循环周期的G0-G1和G1-Gs阶段有重要意义。
IGF-Ⅰ在胎儿生长发育调节中发挥作用的机制主要有:IGF-Ⅰ介导生长激素的大部分作用:可以促进细胞的增殖、分化、成熟,抑制细胞的凋亡;可促进机体的生长和合成代谢,并且在调节免疫、降低血糖方面发挥作用。对于胎儿的神经系统,IGF-Ⅰ作为一种重要的神经生长因子或营养因子及,在促进神经细胞生长方面发挥作用。唐梅等的实验研究表明,IGF-Ⅰ对神经前体细胞具有抗凋亡作用。
IGF-Ⅰ不仅在成年人骨形成中发挥重要作用,还可以在胎儿体内加速矿物质在骨骼的沉积,使骨的形成率明显增加;IGF-Ⅰ可以促进胎儿淋巴结中的B细胞、CD+4、CD+8细胞及红细胞压积明显增加,还可以促进胎儿心脏、肾脏、肝脏及甲状腺的发育;3.5 IGF-Ⅰ与川崎病川崎病(Kawasaki Disease,KD)是一种主要发生于儿童、由免疫介导引起的以全身血管炎为主要病理改变的急性发热、出疹性疾病,主要累及中小动脉,特别是冠状动脉,可形成冠状动脉瘤或扩张、冠状动脉狭窄或血栓,甚至导致心肌梗死,目前在欧美国家,已经成为儿童获得性心脏病的首要原因,同是也是成年人早发冠状动脉粥样硬化的重要危险因素。对川崎病患者早期检测IGF-Ⅰ水平成为早期预测川崎病冠状动脉病变的有效指标。目前研究认为,IGF-Ⅰ作为一类广泛存在于组织中具有胰岛素样生长刺激活性及免疫调节作用的蛋白质,是众多影响血管平滑肌细胞增殖导致血管内膜增生的因子之一,在调节血管平滑肌细胞的异常增殖,和从血管中膜向血管内膜定向迁移的过程中起着尤为重要的作用。其作用机制为:血管平滑肌细胞以自分泌和旁分泌方式分泌IGF-1,IGF-1通过与细胞膜表面的IGF-1R结合,激活受体细胞膜内信号转导系统。与其他生长因子相互作用,刺激血管平滑肌细胞生长、增殖,促进其从中膜向内膜定向迁移,并对其进行调控。国外有研究证实IGF-Ⅰ水平增高的川崎病患者的冠状动脉均有不同程度的内膜增厚。进一步证实IGF-1参与了川崎病冠状动脉损伤的病理过程。血清IGF-1水平增高是川崎病并发CAL的危险因素,但IGF-Ⅰ具体是如何介导冠状动脉内膜增厚改变的还有待进一步研究。
3.6 IGF-Ⅰ与糖尿病肾病
糖尿病肾病为糖尿病的慢性并发症之一,随着糖尿病发病率的升高,在糖尿肾病患者也逐年增多。糖尿病肾病若长期得不到控制,最终会因尿毒症而危及生命。IGF-Ⅰ与糖尿病肾病存在着的一定的关系:实验表明,糖尿病肾病患者的IGF-Ⅰ水平比单纯糖尿病患者高;动物实验表明,早期增加糖尿病肾病模型大鼠体内IGF-Ⅰ的水平,可能是促进糖尿病小鼠肾脏肥大及超滤的发生的重要因素。目前研究IGF-Ⅰ在糖尿病肾病中的发病机制有:
IGF-Ⅰ能够促进细胞内葡萄糖的运输,增加糖环境下系膜细胞对葡萄糖的摄取,促进系膜细胞的增殖、增厚。此外,IGF-Ⅰ能够刺激肾脏系膜细胞基质的产生。IGF-1与肾小球系膜细胞结合并刺激其增生可引起肾脏增大,肾血流增加以及肾小球滤过率增加,导致肾小球高滤过和肾脏肥大,促进糖尿病肾病的发展。
在高浓度葡萄糖环境下,IGF-Ⅰ在高浓度葡萄糖环境下能促进系膜细胞中一氧化氮(NO)的产生,而NO在糖尿病肾病细胞外基质的堆积及肾小球血流动力学变化中起着重要作用。肾小球在高浓度IGF-Ⅰ的长期刺激下,血流动力学发生改变,导致早期的肾小球高滤过。
参考文献:
[1]李瑞,潘玉琴,王书奎.胰岛素样生长因子2的基因组印迹与疾病相关性研究进[J].国际检验医学杂志,2012,33(16):1983.
