肺癌是当今国内外最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率早已成为世界癌症之首，其中１５％～２０％为小细胞肺癌（ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ）［１］。ＳＣＬＣ分局限期和广泛期，因倍增时间短、进展快和转移早，确诊时局限期患者仅占１／３［２］。化疗联合放疗是一线治疗局限期小细胞肺癌（ｌｉｍｉｔｅｄ－ｓｔａｇｅ ＳＣＬＣ，ＬＳ－ＳＣＬＣ）的主要 治 疗 手 段。既 往 研 究 发 现，同 步 放 化 疗 治 疗ＬＳ－ＳＣＬＣ相对交替／序贯化放疗疗效好，因此化放疗同步一直是ＬＳ－ＳＣＬＣ的临床治疗标准［３－５］。但因种种原因，交替或序贯化放疗仍是国内ＬＳ－ＳＣＬＣ患者常见的临床治疗手段。在此情况下，关于化疗开始后放疗何时交替才可发挥其最大疗效的问题，一直备受关注。
针对这一问题，国内外已进行了多项研究［６－８］，但因加入放疗时机的早、晚期定义差异较大，与国内临床常用方式也有较大不同，致其结论具有较大争议。因此，本研究收集并分析了９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ患者的化放疗治疗情况，比较一线治疗６个周期ＥＰ方案化疗中，放疗何时加入对患者疗效及其毒副作用的影响。
１对象与方法
１．１病例选择及一般资料
收集２００８－０１－０１－２０１３－０１－０１在山东省肿瘤医院治疗的ＬＳ－ＳＣＬＣ患者临床资料。纳入标准：１）均经病理学或细胞学确诊为ＳＣＬＣ；２）经胸部强化ＣＴ、腹部ＣＴ或Ｂ超、全身骨扫描和颅脑ＭＲ等检查确定患者分期为局限期；３）一线化疗实施标准的ＥＰ方案：依托泊苷（Ｖｐ－１６，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字Ｈ３２０２５５８３）１００ｍｇ／ｄ，静脉滴入，ｄ１～ｄ５；顺铂（ＤＤＰ，齐鲁制药有限公司，国药准字Ｈ３７０２１３５８）４０ｍｇ／ｄ，静脉滴入，ｄ１～ｄ３；３周为１个周期。４）在化疗不同周期后 行 交 替 或 序 贯 常 规 放 疗，２．０ Ｇｙ／（次 ·ｄ），５ｄ／周，总共６０Ｇｙ；放疗前化疗不足６个周期的，放疗后继续完成共６个周期的化疗。化放疗结束后１个月内行影像学检查，评估疗效。５）患者因疾病进展迅速或其他原因未完成６个周期化疗及交替或序贯放疗者，暂不纳入研究。根据纳入标准选取９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ患者，其中男６０例，女３１例。年龄２８～７７岁，中位年龄５６岁。ＥＰ方案化疗１个周期后交替放疗者０例，化疗２个周期后交替放疗者１３例，３个周期后放疗者２９例，４个周期后２３例，５个周期后１０例，６个周期后１６例。依照临床常见交替或序贯治疗模式，根据患者放疗前化疗周期数，将其分为２组，放疗前行ＥＰ方案化疗≤３个周期者为早期组，＞３～６个周期者为晚期组。表１所示，２组临床资料差异无统计学意义，Ｐ＞０．０５。
１．２结果判定标准
整个治疗过程中每周查血常规１～２次，不良反应按２００３年ＷＨＯ ４．０常见不良反应分级统一评定。治疗前后采用影像学检查观察肿瘤情况。近期疗效在化放疗结束１个月内按ＲＥＣＩＳＴ １．１疗效标准客观评价，分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）和进展（ＰＤ），以ＣＲ＋ＰＲ计算有效率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ，ＲＲ）。
１．３ 随访和生存分析
采用门诊、电话或书信方式对所有患者进行院外随 访，１～３个 月 随 访１次，末 次 随 访 时 间 为２０１４－０３－１６，中位随访时间２１个月。所有患者随访资料完整。疾病无进展生存时间（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒ－ｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）为从治疗开始至疾病进展或患者死亡时间。总生存期（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖｅ，ＯＳ）为从肿瘤明确诊断到死亡或末次随访的时间。
１．４统计学方法
应用ＳＰＳＳ １７．０进行统计分析，应用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法计算生存曲线平均指标，采用Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验２组生存率差异；对其他计数资料采用χ２检验。检验水准α＝０．０５。
２结果
２．１ 近期客观疗效
４２例早期组患者，治疗后达ＣＲ者１０例，ＰＲ者２６例，ＳＤ者４例，ＰＤ者２例；４９例 晚 期 组 患 者，ＣＲ１３例，ＰＲ ２７例，ＳＤ ５例，ＰＤ ４例。２组ＲＲ分 别 为８５．７１％（３６／４２）与８１．６３％（４０／４９），早期组ＲＲ虽比晚期组高４％，但经χ２检验，差异无统计学意义，Ｐ＝０．６０１。
２．２ ＰＦＳ和 ＯＳ比较
图１所示，早期组与晚期组中位ＰＦＳ分别为１２和１０个月，χ²＝５．３４７，Ｐ＝０．０２１，即早期组中位ＰＦＳ优于晚期组且差异有统计学意义。
早期组与晚期组的中位ＯＳ分别为１８和１７个月，χ²＝１．６２０，Ｐ＝０．２０３，即早期组与晚期组ＯＳ差异无统计学意义，但观察其生存函数图（图２），可见延长趋势。
２．３毒副作用
９１例患者均可评价毒副作用，２组最常见的不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制，其中早期组与晚期组出现Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应的例数为３和５例，Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制者８和１３例，差异无统计学意义，Ｐ＞０．０５。患者不良反应均可耐受，临床处理后均改善，没有因不良反应不可耐受而中断治疗。
２．４ 治疗失败原因
５７例患者出现远处转移，其中脑转移４１例，骨转移２４例，肝转移２９例，肾上腺转移３０例。３６例局部复发，其中胸部原发灶增大２８例，纵隔淋巴结转移１９例。早期组远处转移率为６１．９０％（２６／４２），局部复发率 为３５．７１％（１５／４２）；晚 期 组 远 处 转 移 率 为６３．２７％（３１／４９），局部复发率为４２．８６％（２１／４９）；２组差异均无统计学意义，Ｐ＞０．０５。
３讨论
ＳＣＬＣ是一种进展迅速的恶性肿瘤，确诊时约２／３的患者已有肺外转移［２，９］。近年来随着综合治疗的进展，ＳＣＬＣ的治疗取得了令人鼓舞的疗效。已有研究证实，ＳＣＬＣ患者由未行治疗时的中位生存期２～４个月，到现在综合治疗后，广泛期小细胞肺癌（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ－ｓｔａｇｅ ＳＣＬＣ，ＥＳ－ＳＣＬＣ）的中位生存期达８～１３个月，ＬＳ－ＳＣＬＣ达１５～２０个月［１０］。虽然靶向治疗在非小细胞肺癌治疗领域取得了显着成就，但至今为止，还未发现对ＳＣＬＣ的治疗有显着疗效的靶向药物［１１］。因此，传统的化放疗仍是其主要的治疗方法。
与单纯化疗或放疗比较，化放疗联合可明显改善ＳＣＬＣ的局部控制率，延长ＰＦＳ，提高生存率［１２－１３］。其中ＬＳ－ＳＣＬＣ的 联 合 治 疗 模 式 有 同 步、交 替 和 序 贯３种。研究发现，同步化放疗治疗ＬＳ－ＳＣＬＣ的疗效优于交 替 或 序 贯 疗 法［３－５］。因 此，同 步 化 放 疗 一 直 是ＬＳ－ＳＣＬＣ的临床治疗标准。但对于临床上很多体质相对较差的患者，常因无法耐受同步化放疗的不良反应，从而不得不选择交替或序贯化放疗。交替或序贯放化疗的主要特点是降低了同步治疗对患者的不良反应，但是也因治疗强度减弱，增加了治疗中和治疗后其肿瘤复发的可能性。
探讨ＬＳ－ＳＣＬＣ交替或序贯放化疗中，放疗何时加入才可最大限度发挥其优越性的问题，一直是其研究的重点。针对这一问题，国内一项研究分别以６、９和１２周等时间节点前后定义早晚期放疗，得出结论，节点前即早期加入放疗未能提高总生存期，但有增大ＰＦＳ的趋势［８］。而国外有关研究则是以化疗开始后３０ｄ左右开始放疗定义其早晚期，虽然都得出相似结论 ，其早期交替放疗相对较好，可延长ＰＦＳ［７］。但因加入放疗时机的早、晚期定义差异较大，致其结论并无代表性，在现实临床治疗中，仍无实际循证证据可遵循。
本研究依照临床常见交替或序贯治疗模式，定义≤３个周期ＥＰ方案化疗后交替放疗者为早期组，＞３个周期ＥＰ方案化疗后放疗者为晚期组。收集分析了９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ交替／序贯化放疗治疗情况。结果显示，早期组有效率比晚期组提高了４％，但差异无统计学意义，Ｐ＞０．０５；中位ＰＦＳ分别为１２和１０个月，相差２个月且差异有统计学意义，Ｐ＜０．０５；即早期放疗可以延长ＰＦＳ。２组ＯＳ分别为１８和１７个月，虽差异无统计学意义，但观察其曲线图，仍可见延长趋势。２组不良反应主要为可耐受的胃肠道反应和骨髓抑制，且差异无统计学意义，Ｐ＞０．０５；即早期加入放疗不增加患者不良反应。
重新定义后的早晚期放疗，得出了与既往研究相似但更为明确的结果，早期放疗有提高有效率和延长ＯＳ的趋势，并可明确改善ＰＦＳ。既往在同步化放疗治疗ＳＣＬＣ研究中也发现，化疗开始后早期加入放疗相比延后加入，可显着提高ＬＳ－ＳＣＬＣ的２和５年生存率，而且缩短胸部放射治疗的整体治疗时间，改善可更为明显［１４］。另一研究也同样发现，５年生存率随着化疗开始到放疗结束时间的延长而降低［１５］。最近一项研究结果表明，ＥＰ／ＥＣ方案与加速超分割同步放疗（１．５Ｇｙ／次，２次／ｄ，５ｄ／周，３周）治疗ＬＳ－ＳＣＬＣ疗效较好［１６］。因此对于体质偏弱不能实施同步放化疗的ＬＳ－ＳＣＬＣ的治疗，若初始化疗有效后（一般２个周期化疗后评估），应尽快实施交替放疗，如果可以分割放疗剂量，增加放疗次数，缩短放疗持续时间，ＳＣＬＣ治疗疗效可进一步提高。
综上所述，对于治疗模式为交替或序贯放化疗的ＬＳ－ＳＣＬＣ患者，行≤３个周期化疗后放疗者相对于更多个周期化疗后放疗者，虽然有提高有效率和延长ＯＳ的趋势，但改善差异无统计学意义。其在延长患者ＰＦＳ上差异有统计学意义，且不增加其不良反应。但考虑到本研究为回顾性研究且样本量较小，混杂因素较多，尚需设计更为严谨的大样本前瞻性临床研究，进一步明确其最佳治疗时机，以期为ＬＳ－ＳＣＬＣ患者的治疗提供更高级别的循证证据。
参考文献
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