摘要：目的 探讨万古霉素致药物热的处理措施。方法 临床药师参与1例老年重症肺炎患者治疗过程，分析万古霉素致药物热的特点、诊断依据及应对措施。结果 在临床药师干预下，及时停用导致药物热的万古霉素，患者体温恢复正常。结论 临床药师应关注万古霉素治疗重症肺炎出现的药品不良反应，以提高药物治疗的安全性和有效性。
关键词：临床药师; 药物热; 抗菌药物; 万古霉素;
Analysis of One Case of Severe Pneumonia in The Elderly Complicated with Drug Fever Induced by Vancomycin
GONG Yu ZHENG Zhixin JING Tianchuang SU Dan
Department of Pharmacy, Nanyang central hospital Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Ustc/Anhui provincial Hospital
Abstract：Objective To explore the methods of drug fever induced by Vancocin. Methods Clinical pharmacists participated in the treatment of severe pneumonia and explored the characteristics, diagnosis and solutions of drug fever induced by Vancocin in elder patients with severe pneumonia. Results Vancocin, which induced adverse reaction of drug fever, was stopped in time under the intervention of clinical pharmacists and the patient's temperature returned to normal. Conclusion The clinical pharmacists should pay attention to the adverse reactions in the treatment of severe pneumonia by Vancocin and improve the safety and efficacy of Vancocin treatment.
万古霉素是一种糖肽类抗生素，被广泛用于治疗革兰阳性球菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）引起的感染，是我国临床常用的抗菌药物之一。随着万古霉素的广泛应用，其不良反应的报道也逐渐增多，主要表现为过敏反应、急性肾功能损害、肝损害、发热、多种血细胞减少等[1,2]。目前万古霉素导致药物热相关研究报道较少，现报道临床药师在万古霉素临床应用过程中出现药物热并及时进行干预的病例1例，为临床医师提供参考。
1 病例资料
患者，男，66岁，体重72 kg。于2019年4月3日受凉后出现畏寒、发热，体温高达38.5℃，伴肌肉酸痛，自行口服“布洛芬胶囊”体温反复，且出现咳嗽、气喘伴黄粘痰，在当地医院（左氧氟沙星、氨溴索）治疗7 d，效差，气喘明显，稍动即气喘，伴剧烈咳嗽，偶有痰中带血。4月13日收入呼吸内科病房进一步治疗。患者平素身体健康状况良好，否认食物及药物过敏史，否认吸烟饮酒史。查体：体温（T)37.5℃，心率（P)116次/min，呼吸（R)27次/min，血压（BP)139/80 mm Hg，神清，双肺呼吸音粗，可闻及明显湿啰音，律齐。血常规：白细胞（WBC)13.27×109/L，中性分叶粒细胞（NEUT%)92.2%；血清降钙素原（PCT)51 ng/m L，血肌酐（Cr)389μmol/L,B型钠尿肽（BNP)10 000 pg/m L；血气分析p H 7.27，二氧化碳分压（Pa CO2)39 mm Hg，氧分压（Pa O2)51 mm Hg；胸部CT：右下肺可见斑片状及团絮状高密度影，左肺下叶可见团状高密度影。心电图：窦性心律，大致正常心电图。入院诊断：(1)重症肺炎Ⅰ型呼吸衰竭；(2)多脏器功能不全；(3)肺肿物性质待查。
入院给予吸氧、补液及哌拉西林/他唑巴坦钠4.5 g每天2次联合莫西沙星0.4 g每天1次静脉滴注抗感染和氨溴索化痰综合治疗。4月16日，血常规示：WBC 25.57×109/L,NEUT%92%;Cr 122μmol/L，胸部CT双下肺较前进展，换用美罗培南1 g每天3次联合万古霉素（礼来制药公司，批号：C419746)1 g每天2次静脉滴注治疗。4月18日，痰涂片示：大量G+球菌和G-杆菌；痰培养及药敏：MRSA、肺炎克雷伯杆菌。4月20日，患者体温下降，血常规示：WBC17.15×109/L,NEUT%89%。4月22日，患者转入普通病房，胸部CT示：左肺下叶可见大片状实变影，内见空气支气管影，右下肺可见片状高密度影；支气管镜检查示：左主及下叶支气管管腔内见大量脓性分泌。4月23日，患者体温正常，血常规示：WBC11.83×109/L,NEUT%77.9%。4月27日，患者再次出现高热，无明显呼吸道症状，血常规示：WBC 8.19×109/L,NEUT%67%;PCT 0.031 ng/m L。临床药师分析患者突然高热，不排除药物引起的药物热，建议完善胸部CT，痰涂片、痰培养、血培养、呼吸道九联检、T-SPOT、G/GM试验等，监测万古霉素血药浓度，排除感染性发热后停用可疑药物万古霉素。临床医师采纳，5月2日停用万古霉素，第2天患者体温正常未再发热。5月5日停用美罗培南，5月7日痊愈出院。
2 国内外文献分析
多项研究显示，万古霉素致药物热主要表现为寒战、发热[2]，可发生于各年龄段人群，性别分布较均衡，发热出现时间为用药开始后l～15 d，最高体温38.8～40.2℃，停药后体温逐渐恢复正常[3]，伴或不伴有可逆性中性粒细胞减少[4]。Hung等[5]报道32例万古霉素引起的药物热，62%患者在用药1周后出现，大多数患者停药3 d后体温恢复正常。本例患者在使用第12 d出现高热。
3 讨论
3.1 药物热不良反应的鉴别
药物热是指患者因使用某一种或多种药物而引起的、与给药时间一致，随着药物的停用而终止的发热反应，是药品不良反应之一[6,7]。法国药物警戒数据库中不良反应数据显示，药物热占总不良反应的0.05%[7]。国内外多项回顾性研究提示药物热的诊断相对较难，主要依靠药物史和临床表现综合分析判断，并除外其他原因的发热，停用可疑药物后3 d内体温恢复正常即可诊断[6,7,8,9]，属于排他性诊断。本例患者为老年男性，平素身体健康状况良好，无药物过敏史，入院时发热；第4天调整抗感染方案后，临床症状及炎症指标好转；第8天体温降至正常；第12天患者再次出现高热。根据国家药品不良反应监测中心采用的药品不良反应关联性评价方法：(1)万古霉素的使用与患者再次发热存在良好的时间相关性；(2)国外两项研究[7,10]结果显示，万古霉素引起的发热反应频率较高；(3)临床药师建议停用万古霉素后，第2天患者体温恢复正常；(4)患者停药后未再次使用万古霉素；(5)不能用疾病因素解释患者再次高热。经评价，该患者使用万古霉素与其再次发热关联性为“很可能”。
发热通常分为医源性发热和药源性发热。医源性发热原因很多，临床上可分为非感染性发热和感染性发热。非感染性发热是因无菌性物质或各种炎症作用于体温调节中枢，体温中枢功能紊乱或各种原因引起产热过多、散热减少，导致体温升高超过正常范围。该患者免疫四项阴性，甲功五项、肿瘤标志物无异常，且前期抗感染治疗有效，可排除非感染性发热。感染性发热是各种病原体如病毒、细菌、支原体等引起的感染，不论是急性、亚急性或慢性，局部性或全身性，均可出现发热。本例患者前期抗感染治疗有效，因此目前感染性发热应考虑是耐药菌引起、血药浓度不达标还是新发感染引起。(1)耐药菌：患者所用的药物能覆盖HAP常见病原菌[11]，如果发生耐万古霉素金葡菌或嗜麦芽窄食单胞菌、多重耐药菌，万古霉素和美罗培南可能无效，但国内微生物调查显示未检出耐万古霉素的MRSA菌株[12]，结合实验室检查耐药菌感染概率小。(2)抗菌药物血药浓度未达标：抗菌药物的用法用量、疗程等均符合药品说明书，美罗培南对肺部感染患者每8小时给药1次可维持有效的血药浓度[13]，但不排除万古霉素血药浓度低于治疗浓度。(3)新发感染：结核杆菌、病毒、非典型病原体检查（痰涂片查抗酸杆菌、PPD试验、呼吸道九联检、流感病毒抗原检测）为阴性，结合患者除了高热无临床感染征象，认为新发感染可能性小。5月2日，实验室结果回示无异常，万古霉素谷浓度（13.52μg/m L）在有效范围[14]内，胸部CT较前明显吸收，无新发感染灶。该患者精神状态良好，感染症状已有效控制，发热原因无法用感染加重或继发感染引起的发热来解释，因此可排除感染性发热。
随着药物的广泛应用，药物热越来越为临床所关注。通常情况下，药物热多见于给药后7～10天，最高体温多为38.9～40℃；多数患者仅表现为发热，而无其他症状，一般情况良好，少数患者可出现皮疹、肌肉关节酸痛等，部分伴有其他过敏症状[6]；相对于感染及发热程度，PCT水平偏低，多次血培养阴性，心率过缓[9]。多项研究表明[6,9,15]相对缓脉是药物热的一种临床表现，当药物热患者体温达到38.8℃以上时，患者的理论心率高于实际心率，但须排除药物因素和窦房结病。该患者应用万古霉素第12天再次发热，热峰在38.8℃以上，多出现在12:00～13:00，即输液后1～2 h，发热时实际心率明显低于理论心率，而且除体温升高之外，患者一般情况良好，经物理降温和使用双氯芬酸钠栓可降至正常，第2天用药后再次出现发热。本次发热与上述药物热特征描述一致，考虑与使用药物有关。
3.2 导致药物热的药物分析
临床药师查阅相关文献，引起药物热的药物种类广泛，以抗菌药物最为常见[6,7,9,16]，未见氨溴索相关的发热报道。资料显示[6,7,8,9,15]，碳青霉烯类较少引起药物热，而万古霉素药物热发生比例相对较高。一项来自法国国家药物警戒数据库的描述性队列研究[6]对1986～2007年上报的发热不良反应进行了评估显示，万古霉素引起的发热反应频率较高，在抗菌药物中排名第六。另外一项来自韩国的研究[10]则显示，万古霉素的不良反应中，发热排名第三，占不良反应总数的14.5%。该患者是在应用万古霉素、美罗培南第12天再次出现高热，出现高热时用药为美罗培南、万古霉素和氨溴索，因此考虑万古霉素可能性最大。
3.3 药物热不良反应的处理
治疗药物热最有效的方法是停止使用有关药物，如果考虑发生了药物热，可以先停用最近添加的药物或怀疑指数高的药物[6]。患者症状改善明显，未再检出MRSA，建议停用万古霉素，密切观察患者体温变化及临床症状。同时药师向患者及其家属说明停药的理由及必要性，并解释了药物热的部分发生机制，消除了患者认为药物应用错误而导致的发热，得到了患者及其家属的认可。停药第2天患者体温恢复正常，未再出现发热，进一步证实了是药物引起的药物热，可疑药物为万古霉素。
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