摘 要： 经颅磁刺激（TMS）作为非侵入性脑刺激技术，可利用时变的脉冲磁场作用于中枢神经系统，改变皮质神经细胞的膜电位使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，产生一系列生理、生化反应。TMS具有能够调控大脑可塑性的潜能，现已成为脑卒中精准康复治疗研究领域的一大热点。文章总结归纳了TMS技术治疗脑卒中后神经功能障碍的国内外研究现状，主要从单脉冲及成对脉冲TMS、重复经颅磁刺激（rTMS）、θ短阵脉冲刺激（TBS）等TMS技术的原理、方法及其在脑卒中后运动功能障碍、失语症、认知功能障碍、吞咽功能障碍中的应用情况等方面进行阐述。然而，目前TMS的作用机制和最佳刺激参数尚不明确，结合康复评定和生物标志物制定个体化TMS干预方案，并将TMS干预与其他康复治疗方法相结合将是未来精准神经调控的研究方向。
关键词： 脑卒中; 经颅磁刺激; 功能障碍; 康复; 神经调控;
Abstract： As a non-invasive brain stimulation technique, transcranial magnetic stimulation(TMS) can change the membrane potential of neurocytes and generate induced current through time-varying pulse magnetic field acting on central nervous system, which can also affect metabolism and neuroelectric activity in the brain and lead to a series of physiological and biochemical reactions. TMS has shown its potential to modulate brain plasticity in humans, and has become a research focus of precision rehabilitation after stroke.In this paper, we would summarize the research status of TMS applications in rehabilitation after stroke, mainly elaborate the principles and methods of single pulse and paired pulse TMS, repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS), and theta burst stimulation(TBS), as well as their applications in motor dysfunction, aphasia, cognitive dysfunction and swallowing dysfunction after stroke. However, the mechanisms and optimal stimulation parameters of TMS are still unclear. Developing inpidualized TMS intervention scheme with the combination of assessments and biomarkers, and combining TMS intervention with other functional training will be the research direction of precise neural modulation in the future.
Keyword： stroke; transcranial magnetic stimulation; dysfunction; rehabilitation; neural modulation;
脑卒中已成为成年人致残的主要原因之一[1]，有超过60%患者遗留各种神经功能障碍，严重影响其日常生活，并给其家庭和社会造成巨大负担[2]。虽然近年来神经康复治疗技术迅速发展，但是患者的功能往往无法完全恢复，尤其是脑损伤较为严重者，目前的康复治疗技术难以达到理想的疗效。因此，亟需发展新技术以促进脑卒中后功能障碍的康复。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）作为一种新兴的无创性脑刺激技术和检测技术，近年来已逐渐被应用于神经病学、康复医学和精神医学等领域的临床诊断和康复治疗。本研究将介绍TMS的原理、方法及其在脑卒中康复中的应用。
1、 TMS技术原理
TMS技术是一种非侵入性脑部刺激技术，其利用时变的脉冲磁场作用于中枢神经系统，改变皮质神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理、生化反应。1985年，英国Sheffield大学BARKER博士在《Lancet》上发表文章，报道TMS可以在颅骨外直接刺激到大脑初级运动皮质，引发该部分皮质所支配靶肌的运动，由此揭开了TMS应用的序幕[3]。经过30余年的发展，现常用以下几种TMS模式。
1.1、 单脉冲及成对脉冲TMS
单脉冲TMS(single-pulse TMS）及成对脉冲TMS(paired-pulse TMS,pp TMS）模式主要被用于皮质功能的检测[4]。单脉冲TMS可检测包括运动阈值（motor threshold,MT）、运动诱发电位（motor evoked potential,MEP）、中枢运动传导时间（central motor conduction time,CMCT）和皮质静息期（cortical silent period,CSP）等反映皮质兴奋性和运动传导通路完整性的指标。应用成对脉冲TMS可以检测皮质神经元细胞间的兴奋和抑制环路。通过调整实验刺激（testing stimulus,TS）、条件刺激（conditioning stimulus,CS）和刺激间隔时间（inter-stimulus interval,ISI)3个参数，可以产生皮质内抑制或易化的效果，主要包括：短间隔皮质内抑制（short-interval intracortical inhibition,SICI）、长间隔皮质内抑制（longinterval intracortical inhibition,LICI）、短间隔皮质内易化（short-interval intracortical facilitation,SICF）、皮质内易化（intracortical facilitation,ICF）、半球间抑制（interhemisphere inhibition,IHI）以及小脑大脑抑制（cerebellar brain inhibition,CBI）等。已有研究表明这些指标所反映的神经递质变化与脑卒中患者的功能恢复相关[5]，有助于研究TMS等神经调控技术的作用效果和机制。
1.2、 重复经颅磁刺激
重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,r TMS）是由单脉冲TMS发展而来，可以按不同形式提供反复、连续、大量的磁刺激脉冲，通过产生长时程增强（long-term potentiation,LTP）或长时程抑制（long-term depression,LTD）作用调节γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA）受体的活性和突触传递，不仅能对靶皮质区产生相对的局灶性调控，还可对与靶皮质区有功能连接的其他脑区产生范围更广的弥散性调控[6]。低频（≤1 Hz)r TMS对皮质有抑制作用，高频（≥5 Hz)r TMS则产生兴奋作用。大量基础研究表明，r TMS可能通过改变刺激区域突触相关基因的表达、神经递质及受体功能，进而诱导突触可塑性、促进神经修复[7,8,9]。
1.3、 θ短阵脉冲刺激
θ短阵脉冲刺激（theta burst stimulation,TBS）是一种常用的模式化重复经颅磁刺激（patterned repetitive TMS,pr TMS），由HUANG等[10]于2005年首次提出，其模拟了人脑海马回的脉冲释放频率，具有耗时短、强度低、效应强等特点。根据刺激与间歇时间的不同，以及对于大脑皮层兴奋性的不同影响，可分为引起兴奋效应的间歇性TBS(intermittent TBS,i TBS）及产生抑制作用的连续性TBS(continuous TBS,c TBS）。TBS能够改变人运动皮层的兴奋性和可塑性[11]，目前认为TBS与r TMS的作用机制相似，可能通过引起突触前钙离子的内流，产生易化或抑制作用，从而导致LTP或LTD以及GABA的相关活动变化，激活脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor,BDNF）/Trk B信号通路，上调多种基因和相关蛋白表达，进而促进突触的可塑性，并且还可能对与刺激部位存在功能连接的远隔区域产生影响[12,13]。
2、 TMS技术方法
TMS评定的准确性和治疗的有效性与刺激部位、参数等密切相关，需要操作者根据TMS实践操作指南实施干预[4]。以初级运动皮质（primary motor cortex,M1）为靶点的r TMS干预为例，排除磁刺激相关禁忌证后，一般首先需根据导航或肌电图测得的MEP波幅确定M1的运动热点（即在同样的刺激强度下能引出靶肌最大MEP波幅的位点）；接着需要测定静息运动阈值（resting motor threshold,RMT），即在测试肌肉不进行随意收缩时刺激10次，刺激至少间隔5 s，可引起至少5次波幅大于50μV的最低强度，以磁刺激仪最大输出强度（maximal stimulator output,MSO）的百分比表示；最后根据TMS安全指南[14,15]、干预目的（兴奋/抑制）等选择合适的参数并设定刺激方案，常用的频率包括：1、5、10、20 Hz，强度一般为80%～120%RMT，总脉冲数为1 000～2 000个。干预时需要将线圈与颅骨表面相切，同时使线圈场强最大处（需注意不同线圈的场强分布不同）置于M1的运动热点。
3、 TMS在脑卒中后神经功能障碍康复中的应用
对脑卒中患者应用r TMS等皮质刺激方法主要是为了纠正脑损伤后适应不良的可塑性或增强康复时适应性的可塑性，这一目标可以通过调节局部皮质兴奋性或改变神经网络的连接性而达到。根据目前的循证医学资料，r TMS治疗可能对脑卒中后运动功能障碍、失语症和偏侧忽略这3种功能障碍有较大的获益[16]。
3.1、 TMS在脑卒中后运动功能障碍中的应用
目前r TMS改善脑卒中后运动功能障碍的理论基础大多基于“半球间竞争模型”，这一模型认为神经功能障碍与损伤后大脑两半球间皮层兴奋性的失衡有关。脑卒中后损伤侧半球的兴奋性降低，经胼胝体对健侧半球的抑制也减少，从而使健侧半球的兴奋性增高，并且健侧半球对患侧半球的抑制也相应增强，最终导致患侧半球兴奋性和可塑性进一步降低。另有研究表明，健侧大脑半球的活动有助于脑卒中后的功能恢复，这种功能重塑模式被称为“代偿模型”。该模型认为，残存未受损的脑网络替代了受损部分网络的功能，且这种代偿可能是由健侧半球来完成的。上述2种模型代表着不同的神经调控策略：(1)基于“半球间竞争模型”的磁刺激策略：该策略认为纠正损伤后半球间兴奋性的不平衡有利于脑功能的重塑，即通过抑制性的c TBS/低频r TMS降低健侧运动皮层的兴奋性，或通过兴奋性的i TBS/高频r TMS上调患侧运动皮层的兴奋性[17];(2)基于“代偿模型”的磁刺激策略：该策略则认为上述调控策略将会影响健侧半球的代偿功能，进而得到适得其反的效果。
近年来，有研究提示神经调控策略仅依赖于“半球间竞争模型”可能存在局限性，进而提出新的“双相平衡恢复模型”（the bimodal balance-recovery model)[18]。这一模型融合了“半球间竞争模型”和“代偿模型”的理论，结合脑损伤后的结构保留程度，认为损伤较轻、患侧大脑结构保留多的患者往往有较好的功能恢复，对这部分患者来说，大脑两半球间的兴奋性越平衡，则越有利于恢复。而对于损伤较重、患侧大脑结构保留较少的患者，大脑两半球间兴奋性的不平衡反而能够促进健侧大脑的代偿，更有利于功能的恢复。
另有研究认为与M1区比较，运动前区（premotor area,PMA）或背侧前运动皮质（dorsal premotor cortex,PMd）等高级运动区可能是结构损伤较严重患者更优的神经调控靶点选择。由于PMA的血供与M1（大脑中动脉供血区）不同，在脑卒中后PMA较M1有更大的可能性存活，并且PMA在解剖及功能上与M1有联系，因此PMA可能代偿M1的功能。PLOW等[19]认为：(1) PMA广泛参与皮质脊髓束（corticospinal tracts,CST）的组成，脑损伤后这部分CST可能通过神经调控手段或轴突萌芽的方式表现出可塑性；(2) PMA经过胼胝体与对侧半球的连接较M1更广泛，并且康复训练可增强这些连接，表现出适应性的可塑性；(3) PMA与同侧后顶叶皮质及感觉皮质有功能和结构连接，并且与同侧和对侧运动区都有较强的结构连接。因此，r TMS刺激患侧PMA可以帮助招募更多相关脑区参与运动功能的重塑。该团队还通过功能磁共振研究发现轻度损伤的患者主要依赖患侧M1恢复运动功能，而损伤较重的患者依赖健侧PMd的代偿，提出损伤较轻的患者更适合传统的神经调控方案（兴奋患侧M1），而损伤较重的患者可能更适合兴奋健侧代偿区（如健侧PMd）的方案[20]，随后的小样本量研究初步证实了这种方案的有效性[21]。
r TMS治疗脑卒中后运动功能障碍的临床研究较多，虽然样本量不大，但国内外各临床研究中心的结论基本一致。在2020年更新的欧洲TMS循证指南中，低频和高频r TMS对亚急性期脑卒中后运动功能障碍的疗效分别为A和B级推荐意见，而低频r TMS治疗慢性期脑卒中后运动功能障碍则为C级推荐意见[16]。然而，r TMS针对慢性期及严重运动功能障碍的临床研究仍较少，目前应用“双相平衡恢复模型”以及选择高级运动区作为靶点的研究仍为小样本量的探索性研究，对于其临床有效性以及区分“损伤严重程度”的具体指标尚未有定论。
3.2、 TMS在脑卒中后失语症中的应用
TMS治疗失语症的策略与运动功能障碍有所不同，这与语言功能代表区重组的特点有关。推动这种功能性重组的神经可塑性变化在受损的左侧半球和未受损的右侧半球均可发生。有研究显示，左侧病灶周围区域的代偿与失语症一定程度的恢复有关[22]，而右侧半球区域在语言恢复中的角色则是多重的，某些区域的代偿不能促进语言网络有意义的重组，反而会形成阻碍[23]。有研究发现，右侧额下回（inferior frontal gyrus,IFG）的特定区域，即右侧额下回三角部（pars triangularis,PTr）在语言任务中激活，但可能是阻碍语言功能恢复的无效代偿。
基于该证据，有研究对卒中后非流利性失语症患者采用低频r TMS抑制右侧IFG结合言语治疗的方案，结果表明该方案可改善基本语言技能和交流能力，且RMT较低的患者从r TMS中可能获益最多[24]。2020年更新的TMS循证指南[16]据此提出对脑卒中后慢性阶段非流利性失语患者右侧IFG进行低频r TMS，尤其是结合言语和语言治疗的方案（B级证据，很可能的疗效）。相对于低频r TMS，运用高频r TMS治疗脑卒中后非流利性失语症的研究较少，通常是在患侧IFG应用高频r TMS，但这些研究结果尚不足以推荐使用兴奋性增强方案（高频r TMS或i TBS）。在双侧半球r TMS应用方面，有研究显示，对脑卒中后非流利性失语症患者采用双半球r TMS方案，在患者健侧IFG进行低频r TMS干预，患侧予以高频r TMS治疗，随后进行言语训练，结果发现各项语言能力均有提高。虽然相关研究尚少，但这些结果表明，在失语症治疗中使用双半球刺激方案可能有效。
与非流利性失语症比较，运用r TMS治疗脑卒中后流利性失语症研究不多，其主流观点是将r TMS靶区域定位于颞上回（superior temporal gyrus,STG），并应用低频r TMS，但目前的研究结果尚不足以给出确切的建议方案。
此外，卒中后失语症神经可塑性变化的个体差异较大，这些变化受到不同患者临床特点的高度影响。有研究表明，包括但不限于卒中程度和部位、语言障碍类型、卒中病程等多种因素均可能影响神经可塑性的临床特点[25]。就卒中的病灶体积而言，卒中体积较小时，恢复可能依赖于残留或病灶周边语言中枢的募集；卒中体积为中等时，语言中枢部分受到累及但关键区域未累及，恢复可能由半球内和或半球间重组的结合来介导[25]；而在大片左脑损伤时，左脑残存的未累及的区域太少，则会有大片右脑同源区域被选择性激活[26]。除了损伤体积会影响失语的恢复，损伤部位和脑损伤所导致的语言障碍的类型也能够影响不同患者的神经可塑性变化。还有研究表明，所有的卒中后失语症最早均会发生双侧激活，在自发恢复的过程中，患者大脑的激活模式会发生变化，变化情况与不同语言障碍的类型有关。卒中的病程也是影响卒中后失语症恢复过程中神经可塑性事件的关键因素，神经激活模式会随着时间推移发生变化，从急性期观察到的优先右侧半球激活，到亚急性期和慢性期的左侧病灶周围/残留区域的激活[27]。这些临床特点的个体差异及其神经可塑性变化的级联效应，与r TMS治疗卒中后失语症的临床疗效密切相关，因而在选择方案时要注意到这些不同的特点。
3.3、 TMS在脑卒中后认知功能障碍的应用
卒中后认知障碍是指在卒中这一临床事件后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，可涉及注意、记忆、计算、视空间、执行功能等一个或多个认知领域。其中TMS治疗脑卒中后偏侧忽略的证据较为充分。
视空间注意在大脑两半球间存在不对称性，并且以右侧为优势，大约有30%卒中患者偏侧忽略发生在右侧大脑中动脉供血区域，大多数情况下，右侧后顶叶皮质（posterior parietal cortex,PPC）和颞上回的损伤是偏侧忽略的起因[28]，左半球卒中后偏侧忽略的患者比例很低[29]。有研究显示，大多数脑卒中患者病情可能会自发地得到一定程度的改善，但约1/3患者在脑损伤1年后仍表现出慢性的偏侧忽略[30]。有研究认为，右侧大脑半球损伤后的兴奋性降低不仅会引起对左侧空间定向功能的减退，还会造成右侧半球对左侧半球的抑制减少，致使左半球对右侧空间的注意增加[31]。HE等[32]发现i TBS刺激左侧同源皮质后可以通过大脑半球间对空间定向注意的竞争而引起右侧PPC的活动减少。因此TMS治疗偏侧忽略的策略大多基于提高右侧PPC的兴奋性或者抑制左侧PPC的兴奋性。虽然目前针对偏侧忽略的治疗方案主要集中在左半球的低频r TMS以及c TBS上，但是低频r TMS和高频r TMS、i TBS一样，在右侧后顶叶皮质损伤区域的应用尚未得到广泛认可。由于多个独立的研究小组报告了在卒中后应用c TBS治疗偏侧忽略的有益结论，且c TBS作用于健侧PPC对脑卒中后偏侧忽略患者的临床研究结果较为一致，2020年更新的TMS循证指南中维持了C级推荐（可能有效）[16]。有研究进一步表明，患者对c TBS反应的差异性是由胼胝体（顶顶联系）内半球间联系的完整性决定的。在对c TBS有反应的患者中，偏侧忽略的症状和整体功能得到了明显改善，其胼胝体均完整，而对c TBS无反应者则不然。
除偏侧忽略以外，利用TMS技术治疗其他认知功能障碍的研究也逐渐增多。有研究发现，r TMS能提高健康人群的联想推理、记忆力及决策反应的能力[33,34,35]。r TMS促进认知功能重塑的机制可能包括[36]:(1)对特定的脑网络区域进行刺激，可能改变该网络中不利于恢复的活动模式，从而促进突触的可塑性及失活功能的恢复；(2)征用代偿的网络或重建对称网络的平衡关系；(3)能够提高BDNF在皮质的表达，通过促进损伤神经元的再生或者部分失连接的再续来达到功能的重塑；(4) r TMS的节律性刺激能够通过重建新的皮质振荡模式对认知功能产生正面效果。已有一些临床试验表明r TMS可能对包括脑卒中在内的脑损伤患者的记忆力、注意力和执行功能有改善作用[37,38,39]，常用的策略为：(1)直接调控与任务相关的局部皮质或认知网络；(2)抑制与任务处理非相关区域的活动[40]。多数研究选择前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）作为干预靶点，此外，颞顶交界区（temporoparietal junction,TPJ）在认知过程中也有重要作用[41],c TBS干预脑卒中患者颞顶交界区可能通过调节脑注意网络功能活动改善患者的注意功能[42]。除偏侧忽略外，利用TMS治疗认知障碍的研究尚处于初步阶段，仍需更深入研究，才能为治疗方案选择提供更强的循证医学证据。
3.4、 TMS在脑卒中后吞咽功能障碍中的应用
吞咽功能障碍是脑卒中后常见的功能障碍之一。HAMDY等[43,44,45,46]通过一系列TMS试验探索了运动皮质在脑卒中后吞咽功能的作用，发现吞咽相关肌群由双侧半球运动及运动前皮质多区域支配，呈非对称性，优势半球对吞咽功能起主要作用，且增强的非优势侧或健侧半球咽部代表区的重组与吞咽功能的恢复相关。
TMS治疗吞咽障碍的策略与运动障碍相似，有研究基于“半球间竞争模型”对健侧咽部运动皮质的抑制性刺激来减少健侧半球对患侧半球经胼胝体的抑制[47]；或对患侧咽部运动皮质进行兴奋性刺激，上调受累侧运动皮质的兴奋性来恢复吞咽功能[48]。也有研究尝试使用高频r TMS刺激损伤对侧咽部运动皮质提高其兴奋性，旨在增强未受累半球咽部代表区的神经连接重组，促进吞咽功能的恢复[49]；高频r TMS同时刺激双侧大脑半球咽部运动皮质也可改善脑卒中患者的吞咽功能[50,51]。应用TMS治疗脑卒中后吞咽功能障碍的相关研究较少，且异质性较大，因此目前的循证证据尚不充分，其机制及具体何种神经调控策略更有效还有待进一步研究确定。
4 、小结
TMS是目前应用最广泛的无创神经调控技术之一，已有较多证据表明其能够改善包括运动、言语、认知、吞咽功能障碍等在内的脑卒中后多种神经功能障碍。为进一步优化治疗方案，目前亟待进一步研究，以解决以下问题：(1)探索可能导致TMS疗效个体差异的因素（包括但不限于刺激参数、患者一般情况、脑损伤程度及部位、药物以及BDNF基因多态性等[52,53]），制定精准、个性化的治疗方案；(2)进一步阐明TMS治疗脑卒中后神经功能障碍的神经可塑性机制，并探索预测疗效的可靠生物标志物；(3)探索TMS耦联运动训练、言语训练、认知训练的多模态综合神经调控/反馈技术，将无创性神经调控技术与功能训练进行有机结合，提高神经康复疗效。
综上，结合康复评定和生物标志物制定个性化TMS干预方案，并将TMS干预与其他功能训练进行有机结合，将是精准神经康复的大势所趋。
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