达比加群酯（dabigatran etexilate），商品名为Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物，于 2008 年 4 月在德国和英国率先上市，2013 年 2 月在中国上市。达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯可用于膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉事件的二级预防，具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。随着研究的不断进展，其临床应用的观察范围也会不断扩大。
达比加群酯的合成方法已有多篇文献报道，其中 3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2）的制备方法主要有以下 3 种：（1）向反应液中通入干燥氯化氢气体至饱和，成脒后，减压蒸馏继续通入氨气至饱和，柱色谱分离得到产物；（2）将通入氯化氢气体的操作改为直接滴加氯化氢乙醇溶液，成脒后，减压蒸馏再加入碳酸铵和乙醇继续反应，最后用氯化氢乙醇溶液酸化析晶得到产物；（3）先将化合物 1 与盐酸羟胺反应制成羟基苯脒基，再由甲酸铵、Pd/C 还原得到化合物 2。上述方法中，通入气体的操作不便，且易造成污染，而方法（2）尽管使用了氯化氢乙醇溶液，但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作，且溶液浓度难以准确定量。
此外，柱色谱分离的操作明显不利于工业化。
本实验针对上述文献中的合成工艺进行了改进，使用乙酰氯与无水乙醇反应得到含有氯化氢和乙醇的溶液，该溶液在氯化锌催化下经改进后的Pinner 反应使化合物 1 转化成脒，减压浓缩后加入氨水及乙醇反应，最后用盐酸酸化得到化合物 2，再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。改进后的方法克服了已有方法的缺陷，并提高了产品收率。
达比加群酯的合成路线见图 1。【1】
1 仪器与试剂
Bruker Avance 400 MHz 型核磁共振波谱仪（德国 Bruker 公司）；Waters e2695–2998 系列高效液相色谱仪（PDA 检测器，美国 Waters 公司）；Finnigan LCQ Advantage Max 型质谱仪（美国Finnigan 公司）；YRT—3 型熔点仪（天大天发科技有限公司）。
3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（1，质量分数 99.75%），购自上海同昌生物医药科技有限公司；氯甲酸正己酯（质量分数 99.30%），购自上海同昌生物医药科技有限公司；其余试剂均为市售分析纯；所用试剂均无需处理。
2 方法与结果
2.1 氯化氢乙醇溶液的制备
在烧瓶中加入无水乙醇（342.7 mL，5.89 mol），于 0～10 ℃搅拌下缓慢滴加乙酰氯（240.4 mL，3.40mol），加毕，继续于该温度下搅拌 2 h，得到含有醋酸乙酯的氯化氢乙醇溶液。
2.2 3-[[[2-[[(4-乙氧基-碳 -亚氨基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2）的制备室温（20～30 ℃）搅拌下向上述氯化氢乙醇溶液中分批加入起始原料 1（20.0 g，41.4 mmol）至固体完全溶解，随后于搅拌下分批加入无水氯化锌（2.31 g，16.9 mmol），加毕，继续于室温下搅拌约12 h，减压蒸干溶剂，残留物即为化合物 2 的粗品，不经进一步处理直接进行下面的反应。
2.3 3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐
（3）的制备向上述化合物 2 的粗品（19.1 g）中加入无水乙醇 260 mL，搅拌均匀后加入浓氨水 85 mL，室温搅拌 10 h，减压蒸干溶剂后加入醋酸乙酯和蒸馏水各 200 mL，搅拌均匀后加入 1 mol/L HCl 溶液 50mL，继续于室温搅拌 4 h，抽滤，干燥，得白色固体 15.12 g，收率 73%（以化合物 1 计）（文献值[4]：65.3%）。ESI-MS m/z：500 [M＋H]＋。
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.11（3H，t，J＝7.2 Hz，CH3），2.66（2H，t，J＝7.2Hz，CH2），3.75（3H，s，NCH3），3.96（2H，q，J＝7.2Hz，NCH2），4.21（2H，t，J＝7.2Hz，OCH2），4.63（2H，d，NCH2），6.87（2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H），6.88（1H，m，Ar-H），7.09～7.15（1H，m，Py-H），7.15（1H，m，Py-H），7.36（1H，m，Ar-H），7.46（1H，m，Ar-H），7.51（1H，s，HCl），7.53（1H，m，Py-H），7.61（2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H），8.36（1H，m，Py-H），8.38（2H，brs，NH），8.78（2H，brs，NH2）。
2.4 达比加群酯的合成
将化合物 2（15.0 g，30 mmol）加入到 300 mL四氢呋喃和 60 mL 水的混合液中，搅拌下加入碳酸钾（24.9 g，0.18 mol），搅拌 15 min 后，室温搅拌下缓慢滴加氯甲酸正己酯（5.91 g，36 mmol），滴毕，继续于室温下搅拌反应 1 h。向体系中加入水240 mL，搅拌均匀后减压蒸馏除去四氢呋喃，加入丙酮 150 mL，室温搅拌 2 h，抽滤，干燥得黄色固体。将干燥后的粗品加入300 mL 醋酸乙酯，搅拌2 h后抽滤，干燥得白色固体 11.43 g，mp 127～128 ℃，收率 76%（文献值：70%）。ESI-MS m/z：628 [M＋H]＋。
1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：0.84～0.88（3H，t，J＝9.0 Hz，CH3），1.10～1.13（3H，t，J＝8.5 Hz，CH3），1.28～1.39（m，8H，4×CH2），2.66～2.69（2H，t，J＝14.5 Hz，CH2CO），3.76（3H，s，CH3N），3.94～3.99（4H，m，2×CH2O），4.20～4.23（2H，t，J＝14.0 Hz，CH2），4.58～4.59（2H，d，J＝5.5 Hz，CH2N），6.75～6.77（2H，d，J＝8.5 Hz，Ar-H），6.87～6.89（1H，d，J＝7.5 Hz，Ar-H），6.91～6.94（1H，t，NH），7.09～7.16（2H，m，Py-H），7.37～7.40（1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H），7.46（1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H），7.53～7.55（1H，m，Py-H），7.78～7.80（2H，d，J＝8.5 Hz，Ar-H），8.37～8.39（1H，m，Py-H），8.90（2H，brs，NH2）。
2.5 纯度和收率
色谱条件：Waters Symmetry C18色谱柱（150mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为 0.2%醋酸铵溶液（A）–乙腈（B），梯度洗脱，0～18 min，10%B；18～35 min，60%B；35～40 min，10%B；体积流量为 1.0 mL/min；检测波长为340 nm；柱温为 40 ℃；进样量为 20 μL。在上述色谱条件下，采用面积归一化法测得目标化合物的质量分数为 99.6%。本合成路线的总收率为 38.8%。
3 讨论
本实验以乙酰氯与乙醇的反应液作为氯化氢的来源，并辅以氯化锌催化，避免了化合物 2 的现有合成方法操作不便以及难以工业化的不足，并进一步提高了目标产物达比加群酯的收率，产物质量较好。随着达比加群酯的推广，市场需求也越来越大。
改进后的工艺操作简便，条件温和，收率高，降低了污染，具有良好的工业推广价值。
参考文献
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