1 概述
在炎症情况下，由于缺氧产生乳酸导致无氧糖酵解，从而产生细胞外酸化[1].有报道在哮喘合并感染的患者中，气道的 pH 值维持在 5.2 到 7.1,其严重程度与皮质类固醇治疗直接相关[2,3].也有类似的报告，在类风湿性关节炎、动脉粥样硬化病变[4]及肿瘤[5]患者的细胞外酸化，可调节不同类型的广泛的促炎和抗炎反应过程，从而加剧或改善炎症及其相关疾病的发展[1,3,6,7].炎症细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞外酸化诱导炎性细胞表达或产生环氧酶 （COX）、前列腺素 （PGs）、细胞因子及趋化因子等。但是，细胞外的质子感知的传感机制很大程度上是未知的。质子感知机制的其中之一是质子感知能力即瞬时受体电位V1（TRPV1），它是一种可穿透的钙离子通道[8-10],另一个质子感知家族通道是酸离子通道 （ASICs），包括 ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3 和 ASIC4.ASICs 是不依赖电压通道 , 主要调控 Na +[11-12].这些质子感知通道主要在外周感觉神经元和中间神经元表达，参与痛觉过敏、突触可塑性和神经损伤的生理和病理生理过程[8,10].因此，在严重的炎性疾病中，如哮喘、关节炎、肿瘤等合并感染时，酸中毒引起疼痛和痛觉过敏，主要由质子感知通道 TRPV1 和 / 或 ASICs 介导。
总之，质子感知受体 GPCRs 表达是一个广泛的细胞转换信号，通过 heterotrimeric 蛋白质介导，可以预期不同的炎症反应表现。
2 质子感知 G 蛋白偶联受体
最近的研究表明，G 蛋白偶联受体 （GPCRs） 包括卵巢癌 G 蛋白偶联受体 1（G protein-coupled receptor1,OGR1）、G 蛋白偶联受体 4（G protein-coupled receptor4, GPR4）、T 细胞死亡偶联基因 8 （T-celldeath-associated gene 8,TDAG8）和诱导细胞停滞于 G2/ M 期 的 G 蛋白偶联受体 G2A （from G2 accumulation） 等 4 种受体，统称为 OGR1 亚家族受体，通过细胞活动 G 蛋白[1]参与刺激多种细胞外的质子，这种受体家族不仅表达在神经元，也表达在非神经元细胞。OGR1-family GPCRsOGR1 亚家族的配体包括溶血卵 磷 脂 （ lysophos phatidyl choline,LPC）、鞘氨醇磷脂酰胆碱 （sphingosyl phosphoryl choline, SPC） 以及半乳糖苷鞘氨醇 （D-galactosyl-β-1, 1'sphingosine, psychosine）[1].LPC、SPC 及 psychosine 是体内重要的脂质小分子，有着广泛而重要的病理生理作用，LPC 可以致动脉粥样硬化，提高前炎症分子诸如黏附分子及细胞因子的表达，SPC 具有刺激血管新生等重要功能。OGR1 亚家族具有对质子敏感的特性，而在一些病理条件下，也常常伴随着组织酸化过程，如在炎症、缺血和肿瘤组织中，pH 可以降低至 6.1 以下。目前该亚家族的研究领域还相对比较局限，其功能方面的研究还需广泛而深入的展开。
Ludwig 等第一个发现 OGR1 和 GPR4 细胞外质子和感知耦合 Gq/11 和 Gs 蛋白质，分别激活磷脂酶 C（PLC）/Ca2+和腺苷酸环化酶（cAMP）的信号通路，另外一些人也发现TDAG8 同样感知细胞外的质子，激活 cAMP 的信号通路。因此，OGR1、GPR4 和 TDAG8 通常是与 PLC/Ca2+ 和 cAMP 信号通道耦合，通过 Gq/11 蛋白质，主要通过 Gs- 蛋白 /cAMP,G12/13- 蛋白 /Rho 和 Gq- 蛋白 / 磷脂酶 C 等信号途径，介导[Ca2+]动员，激活 ERK 和 Rho,与细胞的迁移和增殖有关。
OGR1- 家族 GPCRs 在中性或弱酸（pH 值 6~8）表达是通过组氨酸残基[1].另一方面，TRPV1感知相对强的酸性环境（pH值 4~5），通过细胞外谷氨酸通道[9],通过天冬氨酸 ASICs 感知细胞外环境（pH 值 4~7）变化[11],因此，质子感知 G 蛋白偶联受体是通过 TRPV1 和 ASICs 感知生理或弱酸性 pH 值来表达的。G2A 是通过广泛的免疫调节细胞表达，包括巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞、T 和 B 淋巴细胞，调控细胞周期、增殖、免疫及肿瘤形成，这说明在免疫中起着重要的作用。G2A 还有一个组氨酸残基 , 这似乎说明对质子传感是至关重要的。然而，与其他 3 个质子感知受体相比，G2A 对 pH 值的敏感性较弱。研究发现，它们是通过受体的胞外结构域中的组氨酸 （His） 残基来识别并接受质子的[13].
由于细胞内的其他因子与这些受体的相互作用，OGR1 亚家族受体在不同细胞或同一种细胞的不同阶段发挥着不同的作用。Ludwig 等[13]认为在碱性 pH 条件下，组氨酸残基之间的氢键能够稳定受体的非活性状态，在酸性 pH 条件下，质子对氢键的破坏作用能够诱导受体分子结构向活性构象转变，并使之与 G 蛋白偶联以启动一系列的下游信号反应。
3 巨噬细胞和中性粒细胞
MA.west 与 EJ.Hanly 证实在腹腔镜手术中，在腹部注入二氧化碳可导致手术创伤减少，因为在腹部注入二氧化碳可减少引起败血症的脂多糖（LPS）的产生，从而可降低动物死亡率。腹腔注入二氧化碳或腹膜灌洗酸可增加血清白介素（IL）-10 和降低血清肿瘤坏死因子 （TNF-α） 水平，两者可调节 LPS 的改变。这些结果说明腹腔镜手术后通过腹膜细胞酸化降低炎症反应发生。细胞外酸化抑制 LPS-induced 炎性细胞因子的产生与 NF-κB 的抑制 , 证明细胞外有巨噬细胞的表达，细胞内及细胞外酸化可减弱炎症反应，然而，确切的酸化抑制炎性细胞因子产生的机制仍然不能明确。
细胞外酸化也已被证明能够在巨噬细胞中刺激吞噬作用，Park 等人发现 , 酸性环境可调节 stabilin-1 的表达 , 因此能提高巨噬细胞噬菌作用的能力。Stabilin-1 证实是噬菌作用的受体，参与凋亡和吞噬衰老细胞，吞噬作用与表面分子的表达有关 , 如 CD80 和 CD86.在巨噬细胞，ASIC1 和ASIC3 至少部分表达，可能调节酸性外环境刺激内吞作用和成熟的巨噬细胞。
Murata 等人最近证明，酸性 pH 值抑制 fMLP C5a-induced O2- 的产生，类似于在巨噬细胞、中性粒细胞中TDAG8 也表达 , 酸性 pH 值增加 cAMP 的数量。这些数据表明 ,TDAG8 可能部分调整 , 细胞外酸化诱导通过 cAMP/PKA产生的 O2-.因此 ,TDAG8 联合抗炎信号通路在巨噬细胞和中性粒细胞中发挥作用。TDAG8 的抗炎作用 , 在巨噬细胞和中性粒细胞已被证明起着至关重要的作用。
4 结论
综上所述，越来越多的证据表明 GPCRs 调节各种细胞外酸化的炎症细胞 , 尤其是 G 蛋白偶联受体家族（包括 OGR1、GPR4 TDAG8）在生理和病理生理情况下调节痛觉感受 , 突触可塑性和神经损伤。现已证明，某些炎症反应中微环境的pH 值比正常组织低，组织发生变化使局部组织严重缺氧，造成糖酵解 / 乳酸代谢增强。在正常的 pH 下，乳酸是以阴离子形式存在，不能自由扩散通过胞膜，单羧酸转运体以 1 ∶ 1方式联合转运 H+ 和乳酸阴离子，同向转运通过细胞质膜后则以相反的顺序进行释放[14,15],这对细胞内 pH 值具有重要调控作用，能使细胞内 pH 值保持正常，防止酸中毒性细胞凋亡。
大多数 GPCRs 在不同细胞中执行着特定的功能，有些GPCRs 能控制细胞增殖，但是，它们的异常表达使某些组织和细胞恶性转化，导致炎症的发生，炎症常伴有细胞外质子浓度升高，引起局部组织酸化，在这种酸性环境中，质子感知G 蛋白偶联受体发挥着重要的作用。4 种受体广泛分布于人各种炎症组织细胞中，参与炎症的发生和发展等病理过程的调控。但是炎症的形成机制非常复杂，是多种内外环境致病因素下机体稳态失衡所导致的复杂疾病 , 所以在继续深入研究质子感知受体对炎症作用及其机制的同时 , 还应该注重其他相关机制 , 不断深化炎症的发病理论 , 同时为临床上治疗提供新的靶点。
