细胞衰老论文（8篇无删减范文）

　　衰老是有机生物体普遍经历的一个生命进程, 所谓细胞衰老，是指细胞的功能发生了特征性改变，衰老表现为组织再生能力下降、胚胎发育过程中出现细胞周期阻滞。本文精选了8篇“细胞衰老论文范文”，以供参考和研究。

　　细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第一篇：慢性疼痛与细胞衰老的关系探究

　　摘要：慢性疼痛是一种能给人们身心健康带来伤害的慢性疾病。特别在中老年人群中, 慢性疼痛的发生率仍然很高。慢性疼痛不仅会损害身心健康, 而且还会严重影响人们的正常工作和生活。目前研究发现了多种炎症因子及其通路与慢性疼痛的痛觉敏化过程相关, 同时这类炎症因子也被发现参与细胞衰老过程, 其中p38有丝分裂原激活蛋白激酶 (p38 MAPK) 通路及其相关的核转录因子 (NF-κB) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 可能是关联慢性疼痛和衰老的关键点。阐明慢性疼痛与细胞衰老的关系有利于进一步探究治疗慢性疼痛及延缓衰老的新思路, 同时提高患者及相关医务工作者、科研人员对慢性疼痛的重视程度。

　　关键词：慢性疼痛,细胞衰老,炎症因子,新思路

　　慢性疼痛通常指持续时间超过1个月的疼痛, 它是一种严重的慢性疾病, 对人们的身心健康有很大的负面影响, 在身体方面出现体质衰退、睡眠障碍和食欲不振[1,2,3];在心理方面出现消极情绪, 精神崩溃, 甚至人格扭曲, 最终导致生活质量不断下降。流行病学研究发现, 各个国家有10.1%至55.2%的人患有慢性疼痛。随着年龄的增长, 慢性疼痛会越来越严重, 并且患者对疼痛的忍耐力逐渐降低, 严重的慢性疼痛与10年死亡率的增长有关, 尤其是患有心脏病和呼吸道疾病的患者。此外, 老年人可能比年轻人更不愿意报告自己的疼痛症状;这种情况导致患有慢性疼痛的老年人比年轻人更多, 并且有更严重的慢性疼痛症状。近年来的一些研究表明, 慢性疼痛与衰老有密切联系。目前, 多项证据揭示, 许多炎症因子作为细胞信号通路中的关键因子, 其与慢性疼痛和衰老均具有显着相关性[4,5]。诸如慢性疼痛动物模型当中发现的核转录因子 (nuclear transcription factors, NF-κB) 、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 、白细胞介素-1 (interleukin-1, IL-1) 、白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6) 等炎症因子在疼痛敏化过程中具有较高的水平, 并且这些炎症因子与细胞衰老过程呈正相关, 以至于高水平的炎性细胞因子可能导致衰老, 但是炎症反应过程中慢性疼痛与衰老的直接联系目前还没有相关的文献总结。

　　1 慢性疼痛与炎症因子相关

　　慢性疼痛往往伴随炎症反应而产生, 其是一种病理性的疼痛, 可以引起多种信号通路的反应, 尤其是与炎症反应相关的通路, 包括一氧化氮 (nitric oxide, NO) 和p38有丝分裂原激活蛋白激酶 (p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK) 这两个重要通路。

　　1.1 NO通路

　　NO是重要的信使分子和神经递质, 在炎性疼痛中发挥着重要作用, 其可以通过多种途径参与对疼痛传递的调控。在福尔马林注射液致疼痛及坐骨神经末梢结扎模型中, 小鼠经腹腔注射、侧脑室或口服一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase, NOS) 竞争性抑制剂, 均可明显而且持久地降低痛觉敏化程度[6]。在鞘内、关节内、腹腔内、静脉等注射NOS非竞争性抑制剂, 均可在一定程度上减少炎性疼痛的症状, 降低痛觉敏化程度。NOS的增加上调了TNF-α, IL-1等细胞因子的表达, 从而加剧了慢性疼痛程度。

　　1.2 p38 MAPK通路

　　p38 MAPK为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员, 是一种重要的信号转导分子。p38 MAPK通路可被TNF-α激活并参与病理疼痛的敏化过程, 在p38 MAPK通路中, 辣椒素瞬时电位受体1受背根神经节 (dorsal root ganglion, DRG) 神经元神经生长因子 (nerve growth factor, NGF) 诱导的p38MAPK通路激活调控。NGF在炎症组织中表达, 在细胞中激活p38 MAPK, 从而增加VR1蛋白的表达, 增加疼痛敏感性。多项研究表明, 大鼠足底肌注射氟氏佐剂可引起脊髓神经递质蛋白激酶的上调, 促进损伤反应;颅内注射蛋白激酶抑制剂可减轻福尔马林足部注射引起的抓痒反应;蛋白激酶兴奋剂可增强机械痛觉过敏;这些过程中, p38 MAPK通路均起到关键作用。

　　慢性疼痛伴随着大量炎症因子的产生, 这些炎症因子直接或间接地导致了痛觉敏化过程的产生。因此, 慢性疼痛过程与多种炎症因子及通路相关, 而其中一些炎症因子和通路在细胞衰老过程中又起到关键作用。

　　2 衰老与炎症因子相关

　　细胞衰老是组织和器官衰老的基础, 细胞衰老过程的同时也往往伴随着炎症因子的产生。在多种触发因子的作用下, 细胞脱离细胞周期, 出现衰老相关分泌表型 (senescence-associated secretory phenotype, SASP) , 分泌多种衰老信息递质, 最终不可逆转地丧失生长和增殖能力。多种触发因子当中不乏一些重要的炎症因子[包括p38、NO、蛋白激酶家族等], 它们可激活下游多条通路, 从而触发细胞衰老[7,8], 并在经历细胞的一个短暂决定期后, 使细胞表达SASP, 直到失去生长和永久增殖的能力。典型SASP因子包括一些重要的炎症因子, 如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP) 等[9,10], 这些因子刺激免疫系统的活化, 虽然这种活化作用在积极的方面可抑制肿瘤的发生, 促进受损组织的修复, 但另一方面又会直接或间接加剧机体的炎症反应程度, 从而更多地分泌炎症因子。目前的研究表明, DNA损伤反应、p38 MAPK、雷帕霉素靶蛋白的信号是上游驱动因素, 核转录因子作为下游的转录激活因子参与衰老细胞SASP的调节[11]。通过核转录因子诱导nfkb1亚基基因敲除的小鼠早衰模型被建立, 同时在年老小鼠体内发现, 核转录因子在许多组织中具有较高水平活性。

　　2.1 p38 MAPK上游通路

　　在p38 MAPK通路中, 激活或阻断p38 MAPK足以影响衰老细胞趋化因子、促炎因子和生长因子的分泌[11]。p38MAPK在衰老过程开始前被激活, 其通过激活丝裂原和应激激活的蛋白激酶MSK1和MSK2[12], 间接激活核转录因子, 使磷酸化核转录因子亚基转移到细胞核内, 并在细胞核内积累, 积累的磷酸化核转录因子亚基可以结合SASP启动子基因并激活SASP因子的表达, 从而激活细胞衰老。因此, 核转录因子通常被称为SASP的主要调节因子, 而p38 MAPK通路是调节SASP表达的关键因素[11]。

　　2.2 p38 MAPK下游通路

　　在细胞衰老过程的同时, 雷帕霉素靶蛋白可以调节p38MAPK-MAPKAPK2的下游信号, 使得MAPKAPK2磷酸化RNA与锌指转录因子结合, 限制了其降解SASP组分转录产物的能力, 从而维持了细胞衰老进程[11]。研究发现, 在衰老小鼠各组织细胞中存在大量锌指转录因子, 这些锌指转录因子可以通过影响SASP相关基因, 如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MMP等的表达而调节核转录因子在衰老细胞中的活性[9,10,11]。

　　衰老细胞不直接分泌炎症细胞因子, 但衰老细胞的表面分布有大量的SASP因子, 从而与核转录因子形成一个正反馈循环并促进炎症细胞因子的转录以及建立和维持衰老细胞的SASP[11]。因此, 细胞衰老过程伴随着炎症因子水平的升高。

　　3 慢性疼痛与衰老密切相关

　　通过既有的研究可以发现, 多种炎症因子在疼痛敏化过程和细胞衰老过程中均扮演了重要角色, 而且均呈现出正相关性。例如, 慢性疼痛相关的p38 MAPK通路的激活可增加疼痛敏感性, 同时, 此通路的下游又可激活核转录因子, 并间接使SASP在细胞核内积累而激活细胞衰老过程[11,12]。可以发现, 疼痛敏化程度增加的同时, SASP因子水平也相应提高;而对炎症因子进行干预, 可在一定程度上同时降低疼痛敏化程度和SASP因子水平, 从而炎症因子被认为是潜在的联系衰老和疼痛相关病理过程的分子基础。至此, 我们可以提出假设, 慢性疼痛和细胞衰老均与炎症反应有关, 慢性疼痛可通过炎症反应在一定程度上促使细胞衰老, 细胞衰老又可通过炎症反应在一定程度上加重慢性疼痛症状, 从而形成一种恶性循环, 这种循环中, 炎症因子起到了衔接痛觉敏化过程和细胞衰老过程的作用。因此, 炎症因子的研究为慢性疼痛的治疗及延缓衰老提供了一个新的切入点。

　　小结

　　衰老与慢性疼痛相辅相成, 可打破生理平衡而形成生理失衡的状态, 这种状态导致了慢性疼痛加速细胞衰老, 细胞衰老又加剧慢性疼痛的恶性循环过程。而炎症因子是连接慢性疼痛与细胞衰老之间的重要因素。因此, 对于患者来说, 对慢性疼痛的重视及治疗至关重要, 它不仅可以提高患者的生活质量, 还可以在一定程度上延长患者寿命, 降低10年死亡率, 同时, 阐明慢性疼痛与衰老的关系有利于进一步探究治疗慢性疼痛及延缓衰老的新思路。

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　　细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第二篇：细胞衰老的机制概述

　　摘要：细胞衰老是损伤通过时间的累积而使之熵变再经过自然选择的结果。本文对细胞衰老机制进行了综述。

　　关键词：细胞衰老,损伤,端粒,DNA,自噬

　　衰老的细胞通常具备核膜内折、染色质收缩、脂褐质增多、膜结构改变、物质运输功能降低、细胞器结构和功能异常等特征，而这些相对于健康的细胞而言都是损伤，也就是说细胞衰老是损伤通过时间的累积而使之熵变再经过自然选择的结果。目前，对细胞衰老原因的讨论主要集中在氧化应激产生自由基、端粒缩短、DNA损伤反应(DDR)、胰岛素/IGF-1代谢异常、细胞自噬异常这几个方面。从各种衰老机制的发生序列和损伤累积的视角来看，自由基和端粒缩短对细胞的损伤是衰老的伊始，DDR和胰岛素/IGF-1代谢途径是稀释损伤的信号转导通路，细胞自噬则是清除损伤的过程。

　　1 细胞损伤:衰老伊始

　　当外界压力因素，如辐射、紫外线、重金属作用于细胞时，细胞中的DNA、蛋白质、膜结构或细胞器可能会受到损伤。这些因应激反应产生的变化不断增加，成为“损伤累积”，进而导致有机体无序性的增加，即熵增。任何生物都存在着产生有缺陷产品的风险，细胞代谢过程中产生自由基等有毒的副产物，如氧在正常的代谢过程中产生包括过氧化物、超氧化物等活性氧(ROS)，应激条件下ROS会增多，进而损害脂质、核酸、蛋白质和细胞器，触发相应修复反应[1]。

　　端粒是存在于真核生物染色体两端高度保守的非编码重复DNA序列。端粒DNA与Shelterin蛋白(包括TRF1、TRF2、Rap1、TIN2、TPP1、POT1)一起存在于真核染色体的末端形成“帽”，从某种意义上来看，端粒是在用重复序列封闭每条染色体，保护染色体免受缩短造成的损害[2]，同时也能够避免染色体之间错乱的融合。研究发现:随着细胞复制次数的增加，端粒DNA就会缩短一截，使细胞复制达到海弗利克极限(Hayflick limitation)，最终导致细胞衰老和死亡。端粒长度与潜在的寿命变化有关，端粒的缩短会使染色体对辐射的敏感度增加，从而增加了变异的可能性[3]。端粒酶可以阻止端粒丢失，但端粒酶在大多数体细胞组织中都处于失活状态。从生命进化的视角来看，端粒的缩短、细胞的衰老都是最终所选择下来的生存机制，细胞衰老虽然限制了细胞分裂的次数，但避免了细胞无限分裂成为癌细胞。

　　2 稀释损伤:信号转导

　　当细胞受到损伤之时，细胞内便会启动DNA的受损修复机制、蛋白质等分子结构的修饰以稀释损伤。损伤稀释可以抵消有害变化的累积，特别是当细胞分裂非常迅速并且它们获得的损伤相对温和时[4]。当损伤变得难以稀释时，损伤就会更容易附着到某个细胞结构上，从而随着细胞分裂而不对称的分散它们[5]。通常来说，在转录水平通过高度保守的信号转导途径是协调许多基因激活以延长寿命的关键[6]。当前研究中对细胞内损伤稀释的机制主要包括DDR和胰岛素/IGF 1信号转导通路。

　　2.1 DDR信号转导通路

　　DDR是一个由众多蛋白质构成的网络信号转导路径，能够感应由不同刺激引发的细胞损伤，阻滞细胞周期的信号转导通路。当DNA损伤发生时就会启动DDR，引发激酶级联增强反应，通过效应器p53、细胞分裂周期蛋白25(cell division cycle 25,CDC25)、染色体结构维持蛋白1(structural maintenance of chromosomes proteins 1,SMC1)等使细胞周期停滞，DNA损伤修复通路活化，细胞衰老或死亡[7]。

　　细胞内的p21是由Cdknla编码的细胞周期调控产物，是转录因子p53基因的下游产物。当DDR发生时，诱导p53的表达，p53通过识别失去功能的端粒，继而诱导p21的表达，p21使得若干cyclin依赖性的激酶(CDK)，如CDK2、CDK4、CDK6等失活，从而阻止Rb蛋白的磷酸化，Rb蛋白不能与E2F分离，E2F处于持续失活状态，不能起始G1/S转换过程中若干关键因子的转录，导致细胞周期停滞在G1/S期，最终引发细胞衰老。除了p21抑制CDK磷酸化的路径外，在一些研究中表明p16也能抑制CDK4和CDK6的活性，并且DDR能够独立激活p16基因的表达[9]。当DNA受损或DNA复制造成端粒缩短时，就会被机体识别为DNA双链断裂(DNA double-strand breaks,DSBs)损伤，启动DDR，阻滞细胞周期在G1/S期，导致细胞衰老或死亡，还可能在表现型上发生改变，如个体衰老、疾病产生等。

　　2.2 胰岛素/IGF-1途径

　　近些年的研究发现，影响动物衰老的一个重要的代谢途径是胰岛素/IGF-1。IGF-1又被称为胰岛素样生长因子1，由肝脏产生，调节DNA的合成、刺激全身细胞生长[10]。胰岛素/IGF1信号(IIS)是生长和代谢的核心，在秀丽隐杆线虫中，IIS的减少增加了抗逆性和寿命。有研究显示胰岛素/IGF-1途径感知营养素、饮食限制和降低IIS被认为是促进蛋白水解、延缓细胞损伤累积的重要途径。改变胰岛素/IGF-1代谢途径可导致细胞或生物体代谢状态的全局变化，在已有大量损伤的前提下，通过减慢代谢来改变总体损伤累积速率。研究表明通过胰岛素/IGF-1样受体途径发出信号是许多生物衰老的重要原因[11]。长寿命的IIS突变体在整个生命过程中显示出非常低的蛋白质合成和降解水平，这种突变体寿命的延长强烈依赖于自噬途径。

　　3 清除损伤:细胞自噬

　　自噬是细胞维持内部稳态的一种方式，也是保证细胞长寿的重要机制之一，细胞内损伤的蛋白质、细胞器、脂质如果不能被自噬所清除，就无法为细胞代谢活动和新原料的存储提供场所。自噬分为巨自噬(macroautophagy,MA)、微自噬(microautophagy)、伴侣蛋白介导自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)三种，巨自噬指的是损伤的细胞器形成自噬体最后被溶酶体降解，微自噬指的是溶酶体直接吸收细胞溶质并将其分解，分子伴侣介导的自噬(CMA)则是特定蛋白被靶向运输到溶酶体[12]。在CMA中，热休克蛋HSC70、Hsp90和小的热休克蛋白家族作为分子伴侣参与自噬过程，HSC70识别带有KFERQ序列的可溶性胞质蛋白底物，引导底物进入溶酶体。如果HSC70受损，其执行的自噬功能就会降低，细胞衰老的风险就会增加。同样，如果衰老的线粒体不能顺利被自噬，将会使细胞处于高浓度的有毒物质(包括ROS)的风险之中，影响细胞的代谢和寿命。研究发现有缺陷的线粒体很少自噬，从而ATP产生减少，细胞分解代谢机制崩溃，最终细胞衰老和死亡[13]。一般细胞自噬功能降低会引起各器官功能衰退、机体老化及相关疾病发生，增强细胞自噬功能可延缓衰老。所以，衰老细胞器的自噬是减弱氧化应激反应对细胞结构造成伤害的过程，也是细胞内稳态得以维持的重要机制。

　　当细胞受到损伤之初，如果衰老细胞通过细胞凋亡去除，则很难看出衰老细胞如何导致长期损伤。如果生物体不能进行及时地迭代更新或稀释损伤的话，细胞内损伤就会累积。一旦细胞内的损伤继续累积，就必然会对细胞产生有害的影响，并可能累及其他细胞;如若无法通过细胞自噬及时清除损伤，那么最终将会导致生物体衰老或者疾病。

　　参考文献
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