中波紫外线影响细胞自噬的机制与调控(2)

　　4 UVB 影响细胞自噬的调控。
　　
　　很多药物或因子可以对 UVB 引起的自噬水平进行调控，已报道的调控因子几乎都通过 mTOR 依赖通路中的单个或多个靶点而对自噬发挥调控作用。
　　
　　4. 1 自噬增强剂 ①雷帕霉素： 是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，用于治疗器官移植的排斥反应和某些肿瘤，是科研中常用的自噬诱导剂或增强剂，通过作用于 mTOR 和 AMPK 以调节自噬[8],经雷帕霉素预处理的细胞照射 UVB 后较未经雷帕霉素处理的细胞自噬水平高，并可以抑制 UVB 诱导的细胞提早衰老[9].②芹黄素： 是一种植物类黄酮，广泛存在于茶、洋葱、芹菜等植物中，具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等效果。芹黄素通过活化 AMPK 和抑制 Akt 的活化而抑制 mTOR,从而提高细胞自噬水平，减少细胞增殖，抑制细胞潜在的恶变可能[10].③白藜芦醇： 是一种存在于葡萄、花生、桑椹等植物中的多酚类物质，具有预防肿瘤、防治动脉粥样硬化等作用。白藜芦醇通过抑制 Akt,mTOR 和 S6的活性而诱发自噬，并能同时提高 UVB导致的自噬和凋亡，以此降低受损细胞逃避细胞程序性死亡并继发恶变的可能性[11].
　　
　　4. 2 自噬抑制剂 ①3-甲基腺嘌呤（ 3-MA） : 3-MA 是一种腺嘌呤的甲基化衍生物，可以用作 DNA 甲基化的体内标志物，是科研中常用的自噬抑制剂，通过抑制 mTOR 的上游信号因子 classⅢ PI3K而抑制自噬，其也能抑制 UVB 照射人皮肤成纤维细胞后引发的自噬[12].②表没食子儿茶素没食子酸酯（ Epigallocate-chin-3-gallate,EGCG） : EGCG 是绿茶中的抗氧化物质，具有抗血管增生、抗炎以及抗肿瘤作用等。EGCG 通过激活 mTOR信号通路而抑制自噬。经 EGCG 预处理过的细胞，照射 UVB 后的自噬水平较未处理组的明显降低[13].③miR-23a: 沉默miR-23a 可以抑制 UVB 辐射导致的自噬下降，但 miR-23a 作用的下游靶点及调节通路尚不明确[14].
　　
　　4. 3 自噬双向调节剂 水飞蓟： 是一种菊科草本植物，有保肝作用，用于治疗慢性肝炎及肝硬化。水飞蓟通过抑制 IGF-1R 信号通路而抑制 mTOR,能够减轻UVB 照射后导致的表皮细胞自噬抑制[6].而对真皮层可以通过抑制 ATM-p53 活化而减轻 UVB 照射后导致的自噬增加[15-16].
　　
　　5 自噬对 UVB 照射后细胞的生理作用。
　　
　　5. 1 调节凋亡水平 中小剂量 UVB 照射细胞后能引起适度的自噬以吞噬受损伤的细胞器，起到抑制凋亡，保护细胞的作用。而大剂量 UVB 照射细胞后可能诱发过度自噬，反而增加了细胞的凋亡水平[12].
　　
　　5. 2 清除 DNA 损伤自噬对清除 UVB导致的 DNA 损伤有重要意义。使用自噬抑制剂处理的小鼠，其紫外线诱导的肿瘤发生率升高，而使用自噬诱导剂处理的小鼠其紫外线诱导的肿瘤发生率降低。可见自噬在维持哺乳动物细胞适当的核苷酸剪切修复和抑制肿瘤方面有重要作用[17].
　　
　　6 自噬异常导致 UVB 照射后细胞的病理改变。
　　
　　6. 1 凋亡增加 UVB 可诱导依赖AMPK的自噬。在自噬缺陷的情况下 UVB 将通过增加 p62 介导的 p38 活化，增加 UVB 导致的凋亡[8].
　　
　　6. 2 光老化 经过 UVB 多次照射诱发的光老化人皮肤成纤维细胞，其自噬水平较未经 UVB 照射的正常人皮肤成纤维细胞明显降低，细胞变性、扭曲，部分死亡。可见反复多次 UVB 照射可诱发细胞光老化，最终自噬水平下降，不能清除老化受损的细胞器及蛋白质，无法维持细胞内环境稳态，又进一步加重了细胞的老化死亡[18].
　　
　　7 小结。
　　
　　自噬已经成为继凋亡后新的研究热点，自噬异常被发现与多种感染、肿瘤、自身免疫性疾病等密切相关。UVB 作为最常见的理化因素，其在光老化、肿瘤和自身免疫性疾病中的作用也越来越受到重视。针对 UVB 对细胞自噬的影响目前已发表的研究主要集中于 UVB 引起细胞自噬的机制/通路，自噬调节剂在此过程中的影响，自噬反应对于该过程的生理作用及病理作用。需要指出的是目前多数研究仍局限于自噬复杂网络机制中的个别蛋白、通路及调控因素，只是照亮了自噬宏伟“拼图”中的局部几块，还有更多未知的机制和效应有待探索。随着研究的深入，将提高人们对细胞内复杂生理病理反应的进一步认识，同时对一些难治性疾病的治疗提供潜在的新靶点。
　　
　　[参 考 文 献]
　　
　　[1] Choi AM,Ryter SW,Levine B. Autophagyin human health and disease.[J]. The NewEngland Journal of Medicine,2013,368（ 19） : 6 -1845.　
　　[2] Boya Patricia,González-polo Rosa-Ana,Casares Noelia,et al. Inhibition of macroau-tophagy triggers apoptosis[J]. Molecularand Cellular Biology,2005,25 （ 3 ） : 40- 1025.　
　　[3]Pattingre S,Tassa A,Qu X,et al. Bcl-2 an-tiapoptotic proteins inhibit beclin 1-depend-ent autophagy[J]. Cell,2005,122 （ 6 ） :39 - 927.　　
　　[4]Strozyk E,Kulms D. The role of Akt/mtorpathway in stress response to Uv-irradiation:implication in skin carcinogenesis by regula-tion of apoptosis,autophagy and senescence[J]. International Journal of Molecular Sci-ences,2013,14（ 8） : 15260 - 15285.